Κλινικοϊστολογική διερεύνηση και ταξινόμηση δερματικών τοξικοτήτων από ανοσοθεραπεία και επίδραση στην ποιότητα ζωής ογκολογικών ασθενών, βάσει μορφολογίας και βαρύτητας της τοξικότητας

Abstract

INTRODUCTION: Immunotherapy based on anti-CTLA-4 and anti-PD-1/PD-L1 immune checkpoint inhibitors (ICIs) has unlocked new possibilities for cancer treatment. Approximately 30% to 50% of patients however develop cutaneous adverse reactions, so timely recognition of immune-mediated skin disorders, their proper classification and prompt treatment are imperative in order to ensure an uninterrupted oncological course for patients. OBJECTIVE: The research objective of this study is to investigate skin adverse reactions to immunotherapy, based on the clinical and histological characteristics of individual rashes, as well as their impact on the patients’ quality of life. The primary objectives were (a) to document similarities and differences in the histological characteristics between the two groups, (b) to assess the impact of cutaneous toxicity on patients’ quality of life, and (c) to evaluate the level of agreement between dermatological quality-of-life assessment tools (DLQI, pNRS) and an oncology reference tool (EORTC-QlQ-C30). A secondary objective was to assess changes in these indices following therapeutic interventions by specialized dermatologists. METHOD: The study group for the primary objective of this study consisted of 35 patients and 70 controls (non-oncology patients with comparable rashes and demographic characteristics). Biopsy specimens were obtained from all 35 patients for eczematous, psoriasiform, lichenoid, and bullous pemphigoid-like rashes and compared by dermatosis category against predominant histological findings from the control group. For the secondary objective, the study included 110 oncology patients with dermatological immune-related adverse events. Patients in this group had a mean age of 67 years and -during three separate visits- were requested to complete questionnaires based on the DLQI (Dermatology Life Quality Index), EORTC-QLQ-C30 (European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire) and the Numerical Rating Scale for Itching (pNRS) indices. Clinical presentation, severity and treatment were all recorded, as well as the course of the underlying malignancy and the impact of skin toxicity on oncological treatment. Photographs were taken for both study objectives, both during the initial and follow-up visits. RESULTS: For the first objective of this thesis 35 oncology patients were included, all histologically diagnosed with eczematous (10/35 [28.6%]), psoriasiform (10/35 [28.6%]), lichenoid (10/35 [28.6%]), and bullous eruptions (5/10 [14.8%]), primarily of severity grade 3 (58.8%). Acanthosis was present in high percentages (60%) in lichenoid rashes, while in psoriasiform rashes, subkeratotic pustules and spongiosis were found in comparatively high percentages (80% and 50%, respectively). A tendency toward cell-poor variants of pustular eruptions was also observed. The histology of the eczematous rash was identical to that of the idiopathic form. Regarding the second objective of the thesis -the effect of toxicities on patients’ quality of life- a total of 110 patients participated in the study. The mean (SD) DLQI and pNRS scores were 15.54 (5.44) and 7.25 (2.95) respectively, while the functional, symptomatic, and summary scores of the EORTC-C30 were 79.17 (2.11), 17.66 (3.60), and 80.67 (3.08) respectively. Following therapeutic interventions, there was a statistically significant reduction in DLQI scores after the first intervention compared to the baseline and after the second intervention compared to the first [mean (SD) reduction 4.38 (2.91), p<0.001 and 5.16 (3.99), p<0.001, respectively]. The DLQI showed no correlation with the EORTC-C30 overall health status/Quality of Life (rho 0.01, p=0.90). CONCLUSIONS: Skin immune-mediated adverse reactions from ICIs share common clinical and histological characteristics with the corresponding idiopathic rashes and should be managed accordingly. A clinical-histopathological correlation is required in ambiguous cases. Immune-mediated skin adverse reactions negatively impact the quality of life (QoL) of oncology patients. Dermatological intervention improves patients’ quality of life, facilitating optimal oncological treatment. The poor correlation between the DLQI and the EORTC-QLQ-30 highlights the need for tailored quality of life (QoL) measurement tools in the context of treatment with checkpoint inhibitors.

ΕΙΣΑΓΩΓΗ: Η ανοσοθεραπεία με Αναστολείς Σημείων Ελέγχου (ΑΣΕ) anti- CTLA-4 και anti- PD-1PD-L1,2 έχει δημιουργήσει νέες δυνατότητες στη θεραπεία του καρκίνου. Πάραυτα, 30% έως 50% των ασθενών αναπτύσσουν δερματικές ανεπιθύμητες ενέργειες συνεπώς η έγκαιρη αναγνώριση των ανοσοεπαγόμενων δερματοπαθειών, η ορθή ταξινόμησή τους και η άμεση θεραπεία τους είναι ζωτικής σημασίας για τη διασφάλιση της αδιατάρακτης ογκολογικής πορείας των ασθενών. ΣΚΟΠΟΣ : Η παρούσα μελέτη έχει ως ερευνητικό στόχο τη διερεύνηση των δερματικών ανεπιθύμητων ενεργειών από ανοσοθεραπεία, με βάση τα κλινικά και ιστολογικά χαρακτηριστικά των επιμέρους εξανθημάτων, και την επίδρασή τους στην ποιότητα ζωής των ασθενών. Πρωτεύοντες στόχοι ήταν: α) η καταγραφή ομοιοτήτων και διαφορών σε επίπεδο ιστολογικών χαρακτηριστικών των δύο ομάδων, β) η επίδραση της δερματικής τοξικότητας στην ποιότητα ζωής των ασθενών και γ) το επίπεδο συμφωνίας των δερματολογικών εργαλείων καταγραφής της ποιότητας ζωής (DLQI, pNRS) σε σχέση με ογκολογικό εργαλείο αναφοράς (EORT-QlQ-C30). Δευτερεύων στόχος ήταν η τροποποίηση αυτών των δεικτών κατόπιν θεραπευτικών παρεμβάσεων από εξειδικευμένους δερματολόγους. ΜΕΘΟΔΟΣ: Το υλικό για τον πρωτεύοντα στόχο της παρούσας μελέτης αποτέλεσαν 35 ασθενείς και 70 μάρτυρες (μη ογκολογικοί ασθενείς με αντίστοιχα εξανθήματα και δημογραφικά χαρακτηριστικά). Λήφθηκε βιοπτικό υλικό από τους 35 ασθενείς για εκζεματοειδή, ψωριασιόμορφα, λειχηνοειδή και πομφολυγώδη εξανθήματα και συγκρίθηκε με τα κυρίαρχα ιστολογικά ευρήματα από την ομάδα ελέγχου ανά κατηγορία δερματοπάθειας. Για τον δευτερεύοντα στόχο η μελέτη έγινε με 110 ογκολογικούς ασθενείς με δερματολογικές ανοσοσχετιζόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες, με μέση ηλικία τα 67 έτη. Στους ασθενείς αυτούς ζητήθηκε να συμπληρώσουν ερωτηματολόγια με βάση τους δείκτες DLQI (Δερματολογικός Δείκτης Ποιότητας Ζωής), EORTC-QLQ-C30 (Ευρωπαϊκή Ογκολογική Κλίμακα Ποιότητας Ζωής) και Αριθμητική Κλίμακα για τον Κνησμό (pNRS), σε 3 διαφορετικές επισκέψεις. Καταγράφηκαν κλινική εικόνα, βαρύτητα και θεραπεία καθώς επίσης η πορεία της υποκείμενης κακοήθειας και η επίδραση της δερματικής τοξικότητας στην ογκολογική θεραπεία. Οι επισκέψεις των ασθενών ολοκληρωνόταν με φωτογράφιση της κλινικής και δερματοσκοπικής εικόνας των εξανθημάτων τους, και για τους δύο στόχους της μελέτης. ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ: Για τον πρώτο στόχο της διατριβής συμπεριλήφθησαν 35 ογκολογικοί ασθενείς στους οποίους διαγνώστηκαν ιστολογικά εκζεματοειδή (10/35 [28,6%]), ψωριασιόμορφα (10/35 [28,6%]), λειχηνοειδή (10/35 [28,6%]) και πομφολυγώδη εξανθήματα (5/10 [14,8%]), κυρίως βαθμού σοβαρότητας 3 (58,8%). Η ακάνθωση ήταν παρούσα σε υψηλά ποσοστά (60%) στα λειχηνοειδή εξανθήματα, ενώ στα ψωριασιόμορφα εξανθήματα, τα υποκεράτια φλυκταινίδια Kogoj και η σπογγίωση βρέθηκαν σε συγκριτικά υψηλό ποσοστό (80% και 50%, αντίστοιχα). Παρατηρήθηκε επίσης μια τάση προς παραλλαγές πομφολυγωδών εξανθημάτων φτωχές σε κύτταρα. Η ιστολογία του εκζεματοειδούς εξανθήματος ήταν πανομοιότυπη με την ιδιοπαθή μορφή. Όσον αφορά το δεύτερο στόχο της διατριβής και την επίδραση των τοξικοτήτων στην ποιότητα ζωής των ασθενών, στη μελέτη συμμετείχαν συνολικά 110 ασθενείς. Οι μέσες (SD) βαθμολογίες DLQI και pNRS ήταν 15,54 (5,44) και 7,25 (2,95) αντίστοιχα, ενώ οι λειτουργικές, συμπτωματικές και συνοπτικές βαθμολογίες του EORTC-C30 ήταν αντίστοιχα 79,17 (2,11), 17,66 (3,60) και 80,67 (3,08). Μετά από θεραπευτικές παρεμβάσεις υπήρξε στατιστικά σημαντική μείωση στις βαθμολογίες DLQI μετά την πρώτη παρέμβαση σε σύγκριση με την αρχική τιμή, ενώ ακολούθως προέκυψε μείωση μετά και τη δεύτερη παρέμβαση [μέση (SD) μείωση 4,38 (2,91), p<0,001 και 5,16 (3,99), p<0,001, αντίστοιχα]. Ο δείκτης DLQI δεν παρουσίασε συσχέτιση με τη συνολική κατάσταση υγείας/Ποιότητα Ζωής (rho 0,01, p=0,90) του EORTC-C30. ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ : Οι δερματικές ανοσοεπαγώμενες ανεπιθύμητες ενέργειες από ΑΣΕ μοιράζονται κοινά κλινικά και ιστολογικά χαρακτηριστικά με τα αντίστοιχα ιδιοπαθή εξανθήματα και θα πρέπει να αντιμετωπίζονται ανάλογα. Απαιτείται κλινικοιστοπαθολογική συσχέτιση σε αμφιλεγόμενες περιπτώσεις. Οι δερματικές ανοσοεπαγώμενες ανεπιθύμητες ενέργειες επηρεάζουν αρνητικά την ποιότητα ζωής (QoL) των ογκολογικών ασθενών. Η δερματολογική παρέμβαση βελτιώνει την ποιότητα ζωής των ασθενών, διευκολύνοντας τη βελτιστοποίηση της ογκολογικής θεραπείας. Η κακή συσχέτιση μεταξύ του DLQI και του EORTC-QLQ-30 υπογραμμίζει την ανάγκη για προσαρμοσμένα εργαλεία μέτρησης της ποιότητας ζωής (QoL) στο πλαίσιο θεραπείας με αναστολείς σημείων ελέγχου.