Ο ρόλος της μαγνητικής τομογραφίας στην απεικόνιση του όρχι ανδρών με κιρσοκήλη

Abstract

Varicocele is clinically defined as an abnormal dilation of the spermatic veins, accompanied by continuous or intermittent reflux of venous blood. It is the most common andrological condition in adult men and represents the leading correctable cause of male infertility. Clinical varicoceles are observed in approximately 15% of adult males, up to 35% of infertile men, and in as many as 81% of men with secondary infertility. Varicoceles are more frequently found on the left side and tend to be larger there, primarily due to anatomical factors. Specifically, the left internal spermatic vein drains into the left renal vein at a right angle, which contributes to increased venous pressure. Despite this asymmetry, bilateral varicoceles are seen in up to 86% of infertile men who present with a clinical varicocele on the left side. The gold standard for diagnosing clinical varicocele is physical examination. However, scrotal ultrasonography (US) is recommended when clinical findings are inconclusive. US is also useful for detecting recurrence or persistence of varicocele following treatment. Although varicocele is commonly associated with male infertility, only 20–25% of affected men actually experience impaired spermatogenesis and fertility. The mechanisms underlying varicocele-related infertility remain incompletely understood. Several hypotheses have been proposed, including elevated intratesticular temperature, disruption of the hypothalamo-pituitary-gonadal axis, retrograde flow of adrenal or renal metabolites, testicular hypoxia, cadmium accumulation, increased reactive oxygen species (ROS), and reduced antioxidant levels. Among these, oxidative stress (OS) is currently considered a central factor. OS negatively impacts sperm quality, integrity, and function, potentially leading to sperm DNA fragmentation and poor DNA integrity—both of which are associated with infertility, impaired embryo development, and increased miscarriage rates.Varicocele continues to be a topic of debate in Urology and Andrology, especially regarding its direct role in infertility and the criteria for treatment. The effectiveness of varicocele repair in improving fertility outcomes remains uncertain, highlighting the need for better tools to guide treatment decisions. In this context, the identification of noninvasive biomarkers to assess testicular function in infertile men with clinical varicocele would be highly valuable.Scrotal magnetic resonance imaging (MRI) has emerged as a promising, efficient, and cost-effective supplemental tool for evaluating scrotal diseases. Advanced MRI techniques—such as diffusion-weighted imaging, diffusion tensor imaging (DTI), and proton magnetic resonance spectroscopy (1H-MRS)—have shown potential in assessing testicular pathology. These techniques are particularly useful in characterizing intratesticular lesions and evaluating male infertility. Detecting early, noninvasive MRI-based biomarkers of impaired spermatogenesis in men with varicocele could help clinicians identify which patients are most likely to benefit from intervention. The aim of this thesis was to investigate the changes in the testes of infertile men with clinical varicocele using MRI, specifically with diffusion tensor imaging and proton magnetic resonance spectroscopy. The study included 35 infertile men (age range: 18–49 years, mean age: 30 years) with clinical varicocele who were referred to the Radiology Department from the Urology Clinic. All subjects underwent ultrasound and MRI of the scrotum, both performed by the same researcher. The ultrasound criteria for the diagnosis of varicocele in the DTI study were the following: retrograde blood flow in the spermatic veins at rest and/or during the Valsalva maneuver, and a maximum spermatic vein diameter equal to or greater than 2 mm. In the second study, using 1H-MRS, the cut-off limit for characterizing dilated spermatic veins was equal to or greater than 3 mm, based on the updated guidelines published by the Scrotal Imaging Subcommittee of the European Society of Urogenital Radiology. During the same period, 50 healthy men with a history of paternity and normal findings on scrotal MRI were used as the control group. The first prospective study conducted in our department focused on diffusion tensor imaging sequences and aimed to measure the apparent diffusion coefficient and fractional anisotropy in the testes of infertile men with clinical varicocele. These measurements were carried out independently by two observers, and interobserver agreement was also assessed. The study included 16 infertile men with clinical varicocele (age range: 23–48 years, mean age: 36 years). Of these, five had left-sided varicocele, and the remaining 11 had bilateral varicocele. These patients were compared to 14 men in the control group (age range: 22–50 years, mean age: 36 years). Interobserver agreement was very strong to very good for the measurement of ADC and FA values, respectively, characterizing the DTI technique as reliable and reproducible. The study highlighted the FA coefficient as a sensitive marker in assessing spermatogenesis defects in the testes of infertile men with clinical varicocele. Specifically, the FA (0.07) was lower in testes with varicocele compared to normal testes (0.11). A cut-off value of 0.08 was established for the FA coefficient, which demonstrated high sensitivity (88%), specificity (93.5%), positive predictive value (91.6%), and negative predictive value (90.6%) for diagnosing clinical varicocele. The histopathological changes that explain the reduction in anisotropy in testes with varicocele are variable, including a predominant decrease in the number of germ cells, hypoplasia and thinning of the germinal epithelium resulting in spermatic tubule enlargement, presence of cellular debris, consisting of degenerated and apoptotic germ cells within the spermatic tubules, and increased deposition of interstitial fibrous tissue. The second prospective study focused on the technique of proton magnetic resonance spectroscopy and aimed to investigate the biochemical environment of the testis in infertile men with clinical varicocele. This study included 13 infertile men with clinical varicocele (age range: 23–44 years, mean age: 32 years). Nine patients had left-sided varicocele, and four had bilateral varicocele. The patients were compared with 11 age-matched men from the control group. The metabolites that were quantified were the following: total choline (tChol), total creatine (tCr), glucose (Glc), myo-inositol (ml), scyllo-inositol (Scyllo), lactate (Lac), taurine (Tau), Glx complex (including glutamate, Glu, and glutamine, Gln), and total lipids/macromolecules resonating at 0.9 ppm (TLM 0.9), 1.3 ppm (TLM 1.3), and 2.0 ppm (TLM 2.0). The metabolites were measured and expressed as a ratio to creatine.Changes were observed in the biochemical profile of the testes in infertile men with clinical varicocele compared to healthy controls. A decrease in the concentrations of choline, myo-inositol, Glx complex (with differences attributed to Glu and not Gln), and lipids was found in the testes with varicocele, highlighting these metabolites as potential biomarkers of the spermatogenesis disorders observed in the testes of infertile men with clinical varicocele. The study identified choline as the most significant prognostic factor for the diagnosis of clinical varicocele. The above studies are subject to some limitations, including the small number of infertile men with clinical varicocele and the absence of correlation between the MRI findings and laboratory results, including semen analysis and/or US findings.Based on the preliminary findings of this thesis, MRI techniques, including diffusion tensor imaging and proton magnetic resonance spectroscopy may play a role in the evaluation of infertile men with clinical varicocele. The ability to noninvasively detect early signs of impaired spermatogenesis in testes affected by varicocele, such as decreased anisotropy or reduced concentrations of choline, myo-inositol, glutamate, and lipids, highlights MRI as a promising research tool to improve diagnostic accuracy and support individualized treatment strategies for varicocele-associated infertility. Future prospective studies involving larger patient cohorts, comprehensive clinical histories, semen analysis results, and ultrasound measurements are needed to validate the potential role of MRI as a noninvasive method for quantitatively assessing the detrimental effects of varicocele on spermatogenesis.

Η κιρσοκήλη ορίζεται κλινικά ως η ανώμαλη διάταση των σπερματικών φλεβών, η οποία συνοδεύεται από συνεχή ή διαλείπουσα παλινδρόμηση του φλεβικού αίματος. Αποτελεί τη συχνότερη ανδρολογική διαταραχή στους ενήλικες άνδρες και την κυριότερη θεραπεύσιμη αιτία ανδρικής υπογονιμότητας. Κλινική κιρσοκήλη παρατηρείται περίπου στο 15% των ενήλικων ανδρών, στο 35% των υπογόνιμων ανδρών και στο 81% των ανδρών με δευτερογενή υπογονιμότητα. Η κιρσοκήλη εμφανίζεται συχνότερα και είναι μεγαλύτερου βαθμού στην αριστερή πλευρά, γεγονός που σχετίζεται με την ανατομία των σπερματικών φλεβών. Συγκεκριμένα, η αριστερή έσω σπερματική φλέβα εκβάλλει κάθετα στη σύστοιχη νεφρική φλέβα, γεγονός που οδηγεί σε αυξημένη φλεβική πίεση. Ωστόσο, μέχρι και το 86% των υπογόνιμων ανδρών με κλινική αριστερή κιρσοκήλη παρουσιάζουν αμφοτερόπλευρη νόσο. Η φυσική εξέταση αποτελεί την μέθοδο εκλογής για την διάγνωση της κλινικής κιρσοκήλης. Ο υπερηχογραφικός έλεγχος (ultrasonography, US) του οσχέου συνιστάται όταν η φυσική εξέταση είναι μη διαγνωστική και μπορεί επίσης να χρησιμοποιηθεί για την ανίχνευση υποτροπής ή εμμένουσας κιρσοκήλης μετά από θεραπεία.Αν και η κιρσοκήλη σχετίζεται συχνά με την ανδρική υπογονιμότητα, μόνο το 20–25% των ανδρών με κιρσοκήλη εμφανίζουν διαταραχές της σπερματογένεσης και υπογονιμότητα. Η παθοφυσιολογία της κιρσοκήλης όσον αφορά την υπογονιμότητα παραμένει ασαφής. Έχουν προταθεί διάφοροι μηχανισμοί, όπως η αύξηση της ενδοορχικής θερμοκρασίας, η διαταραχή του άξονα υποθαλάμου–υπόφυσης–γονάδων, η παλινδρόμηση επινεφριδικών ή νεφρικών μεταβολιτών, η υποξία των όρχεων, η συσσώρευση καδμίου, η αύξηση των ελεύθερων ριζών οξυγόνου (Reactive Oxygen Species -ROS) και η μείωση των αντιοξειδωτικών ουσιών. Από όλους αυτούς, το οξειδωτικό στρες (oxidative stress, OS) φαίνεται να έχει κεντρικό ρόλο, επηρεάζοντας την ποιότητα, την ακεραιότητα και την λειτουργία του σπέρματος. Το οξειδωτικό στρες μπορεί να οδηγήσει σε κατακερματισμό του DNA των σπερματοζωαρίων και σε κακή ποιότητα του γενετικού υλικού, γεγονός που σχετίζεται με υπογονιμότητα, μειωμένη ανάπτυξη εμβρύων και αυξημένο κίνδυνο αποβολής. Η κιρσοκήλη εξακολουθεί να αποτελεί αντικείμενο διχογνωμίας στην Ουρολογία και την Ανδρολογία, ιδιαίτερα ως προς τη συσχέτισή της με την υπογονιμότητα, τα κριτήρια για θεραπεία και την αποτελεσματικότητα της θεραπευτικής παρέμβασης. Τα ανωτέρω διλήμματα καθιστούν σημαντική την ανάδειξη μη επεμβατικών βιοδεικτών, οι οποίοι θα επιτρέπουν την πρώιμη ανίχνευση των διαταραχών της σπερματογένεσης στους όρχεις υπογόνιμων άνδρων με κλινική κιρσοκήλη. Η μαγνητική τομογραφία (magnetic resonance imaging, MRI) αποτελεί μια πολύτιμη, συμπληρωματική διαγνωστική μέθοδο για την διερεύνηση των παθήσεων του οσχέου. Σύγχρονες τεχνικές MRI, όπως η τεχνική διάχυσης, η τεχνική τανυστή διάχυσης (diffusion tensor imaging, DTI) και η μαγνητική φασματοσκοπία πρωτονίων (proton MR spectroscopy, 1H-MRS) παρέχουν χρήσιμα ευρήματα στην αξιολόγηση της παθολογίας του οσχέου και ιδιαίτερα στον χαρακτηρισμό της φύσης των ενδοορχικών αλλοιώσεων και την εκτίμηση της ανδρικής υπογονιμότητας. Ο εντοπισμός πρώιμων μη επεμβατικών δεικτών διαταραχής της σπερματογένεσης μέσω των MRI ευρημάτων σε άνδρες με κιρσοκήλη, θα μπορούσε να βοηθήσει τους κλινικούς γιατρούς να διακρίνουν τους άνδρες στους οποίους η κιρσοκήλη αποτελεί το αίτιο της υπογονιμότητας και συνεπώς θα ωφεληθούν από την θεραπευτική αποκατάσταση αυτής. Ο σκοπός της παρούσας διδακτορικής διατριβής είναι η μελέτη των μεταβολών του όρχι υπογόνιμων ανδρών με κλινική κιρσοκήλη με την μαγνητική τομογραφία και συγκεκριμένα με την τεχνική του τανυστή διάχυσης (DTI) και την τεχνική της μαγνητικής φασματοσκοπίας πρωτονίων (1H-MRS). Η μελέτη περιλάμβανε 35 υπογόνιμους άνδρες (εύρος ηλικιών 18-49 έτη, μέση ηλικία 30 έτη) με κλινική κιρσοκήλη, οι οποίοι προσήλθαν στο Ακτινολογικό εργαστήριο από την Ουρολογική κλινική. Σε όλους τους εξεταζόμενους πραγματοποιήθηκε υπερηχογραφικός έλεγχος και μαγνητική τομογραφία του οσχέου από τον ίδιο ερευνητή. Τα υπερηχογραφικά κριτήρια για την διάγνωση της κιρσοκήλης στην μελέτη με την τεχνική DTI ήταν τα εξής: παλινδρόμηση του αίματος εντός των σπερματικών φλεβών κατά την ηρεμία και/ή την δοκιμασία Valsalva και μέγιστη διάμετρος σπερματικών φλεβών ίση ή μεγαλύτερη από 2 mm. Το cut off όριο για τον χαρακτηρισμό των διατεταμένων σπερματικών φλεβών ήταν τα 3 mm στην δεύτερη μελέτη, με την τεχνική 1H-MRS, με βάση τις οδηγίες οι οποίες δημοσιεύτηκαν στο μεσοδιάστημα από την υποομάδα Απεικόνισης του Οσχέου της Ευρωπαϊκής Εταιρείας Απεικόνισης του Ουρογεννητικού Συστήματος. Την ίδια χρονική περίοδο, 50 άνδρες με ιστορικό πατρότητας και φυσιολογικά ευρήματα στον έλεγχο με MRI του οσχέου αποτέλεσαν την ομάδα ελέγχου. Η πρώτη προοπτική μελέτη που πραγματοποιήθηκε στο εργαστήριο μας αφορούσε τις ακολουθίες του τανυστή διάχυσης και είχε σαν σκοπό την μέτρηση του συντελεστή διάχυσης (apparent diffusion coefficient, ADC) και του συντελεστή κλασματικής ανισοτροπίας (fractional anisotropy, FA) στους όρχεις υπογόνιμων ανδρών με κλινική κιρσοκήλη. Οι μετρήσεις αυτές πραγματοποιήθηκαν από δύο παρατηρητές ανεξάρτητα και αξιολογήθηκε επιπλέον η συμφωνία μεταξύ αυτών. Στην μελέτη συμπεριελήφθησαν 16 υπογόνιμοι άνδρες με κλινική κιρσοκήλη (εύρος ηλικιών: 23-48 έτη, μέση ηλικία: 36 έτη). Οι πέντε εξ αυτών είχαν αριστερή κιρσοκήλη και οι υπόλοιποι 11 είχαν αμφοτερόπλευρη κιρσοκήλη. Οι ασθενείς συγκρίθηκαν με 14 άνδρες της ομάδας ελέγχου (εύρος ηλικιών: 22-50 έτη, μέση ηλικία: 36 έτη). Η διασυμφωνία μεταξύ των παρατηρητών ήταν πολύ ισχυρή έως πολύ καλή για τον υπολογισμό των τιμών του ADC και του FA, αντίστοιχα, χαρακτηρίζοντας την τεχνική DTI σαν αξιόπιστη και αναπαραγώγιμη. Η μελέτη ανέδειξε τον συντελεστή FA ως ευαίσθητο στην εκτίμηση των διαταραχών της σπερματογένεσης σε όρχεις υπογόνιμων ανδρών με κλινική κιρσοκήλη. Συγκεκριμένα, ο συντελεστής κλασματικής ανισοτροπίας (0.07) ήταν μειωμένος στους όρχεις με κιρσοκήλη σε σύγκριση με τους φυσιολογικούς όρχεις (0.11). Καθορίστηκε επίσης σαν cut off όριο για τον συντελεστή FA το 0.08, το οποίο είχε υψηλή ευαισθησία (88%), ειδικότητα (93,5%), θετική προγνωστική αξία (91,6%) και αρνητική προγνωστική αξία (90,6%) για τη διάγνωση της κλινικής κιρσοκήλης. Οι ιστοπαθολογικές μεταβολές οι οποίες ερμηνεύουν την μείωση της ανισοτροπίας στον όρχι με κιρσοκήλη, όπως αυτή εκτιμάται με την ελάττωση των τιμών του συντελεστή FA είναι πολλές, μεταξύ αυτών η μείωση του αριθμού των γεννητικών κυττάρων, η διεύρυνση του αυλού των σπερματικών σωληναρίων και η παρουσία συγκριμάτων από άωρα γεννητικά κύτταρα εντός αυτών, καθώς και η αύξηση του ινώδους συνδετικού ιστού στον διάμεσο χώρο. Η δεύτερη προοπτική μελέτη αφορούσε την τεχνική της μαγνητικής φασματοσκοπίας πρωτονίων και είχε σαν σκοπό την διερεύνηση του βιοχημικού περιβάλλοντος του όρχι σε υπογόνιμους άνδρες με κλινική κιρσοκήλη. Στην μελέτη αυτή συμπεριελήφθησαν 13 υπογόνιμοι άνδρες με κλινική κιρσοκήλη (εύρος ηλικιών: 23-44 έτη, μέση ηλικία: 32 έτη). Οι εννέα ασθενείς είχαν αριστερή κιρσοκήλη και οι τέσσερις είχαν αμφοτερόπλευρη κιρσοκήλη. Οι ασθενείς συγκρίθηκαν με 11 άνδρες της ομάδας ελέγχου, με ηλικία όμοια με εκείνη των ατόμων με κιρσοκήλη Οι μεταβολίτες οι οποίοι ποσοτικοποιήθηκαν ήταν οι εξής: ολική χολίνη (tChol), ολική κρεατίνη (tCr), γλυκόζη (Glc), μυοϊνοσιτόλη (ml), συλο-ινοσιτόλη (Scyllo), γαλακτικό οξύ (Lac), ταυρίνη (Tau), σύμπλεγμα Glx (γλουταμικό οξύ, Glu και γλουταμίνη, Gln) και oλικά λιπίδια-μακρομόρια με τιμές χημικής μετατόπισης στα 0.9 ppm (ΤLM 0.9),1.3 ppm (ΤLM 1.3) και 2.0 ppm (ΤLM 2.0). Οι μεταβολίτες μετρήθηκαν και εκφράστηκαν ως σχέση με την κρεατίνη. Παρατηρήθηκαν μεταβολές στο βιοχημικό προφίλ των όρχεων στους υπογόνιμους άνδρες με κλινική κιρσοκήλη συγκριτικά με τους υγιείς μάρτυρες. Βρέθηκε μείωση των συγκεντρώσεων της χολίνης, της μυοϊνοσιτόλης, του συμπλέγματος Glx (όπου οι διαφορές αποδίδονται στο γλουταμικό οξύ και όχι στην γλουταμίνη) και των λιπιδίων στους όρχεις με κιρσοκήλη, αναδεικνύοντας τους ανωτέρω μεταβολίτες σαν βιοδείκτες των διαταραχών της σπερματογένεσης που παρατηρούνται στον όρχι υπογόνιμων ανδρών με κλινική κιρσοκήλη. Η μελέτη ανέδειξε την χολίνη ως τον σημαντικότερο προγνωστικό παράγοντα για τη διάγνωση της κλινικής κιρσοκήλης. Υπήρχαν περιορισμοί στις ανωτέρω μελέτες, όπως ο μικρός αριθμός των υπογόνιμων ανδρών με κλινική κιρσοκήλη και η απουσία συσχέτισης των ευρημάτων της μαγνητικής τομογραφίας με τα αποτελέσματα του εργαστηριακού ελέγχου, συμπεριλαμβανομένου της ανάλυσης σπέρματος και με τα υπερηχογραφικά ευρήματα. Με βάση τα πρόδρομα ευρήματα αυτής της διπλωματικής μελέτης, οι τεχνικές της μαγνητικής τομογραφίας, συμπεριλαμβανομένης της απεικόνισης του τανυστή διάχυσης και της μαγνητικής φασματοσκοπίας πρωτονίων θα μπορούσαν να έχουν πολύτιμο ρόλο στην διερεύνηση των υπογόνιμων ανδρών με κλινική κιρσοκήλη. Η ικανότητα ανίχνευσης μη επεμβατικά πρώιμων σημείων διαταραχής της σπερματογένεσης σε όρχεις με κιρσοκήλη, μέσω της μειωμένης ανισοτροπίας ή των ελαττωμένων συγκεντρώσεων της χολίνης, μυοινοσιτόλης, γλουταμινικού οξέος και λιπιδίων, αναδεικνύει τη μαγνητική τομογραφία ως ένα υποσχόμενο ερευνητικό εργαλείο για τη βελτίωση της διαγνωστικής ακρίβειας και την υποστήριξη εξατομικευμένων θεραπευτικών πρωτοκόλλων για την υπογονιμότητα που σχετίζεται με την κιρσοκήλη. Μελλοντικές προοπτικές μελέτες με μεγαλύτερο αριθμό ασθενών, λεπτομερές ιστορικό των συμμετεχόντων και συσχέτιση με τα αποτελέσματα του σπερμοδιαγράμματος και του υπερηχογραφικού ελέγχου είναι απαραίτητες για την επιβεβαίωση της ρόλου της μαγνητικής τομογραφίας ως μη επεμβατικής μεθόδου αξιολόγησης των επιβλαβών επιδράσεων της κιρσοκήλης στη σπερματογένεση.