Characterization of critically ill patients with ARDS requiring prolonged mechanical ventilation

Abstract

Introduction: Acute respiratory distress syndrome (ARDS) is a heterogenous entity whose trajectory may span from rapidly improving cases to cases receiving prolonged mechanical ventilation (PMV). PMV has been recognized to put an immense clinical and financial burden on health-care systems, yet relevant evidence specifically involving patients with ARDS is limited. We endeavored to take advantage of the large high-quality databases of randomized controlled trials conducted by the ARDS Network in order to estimate temporal trends of prevalence and mortality of PMV, identify risk factors associated with mortality of patients with ARDS receiving PMV, assess the trajectory of oxygenation and lung mechanics, as well assess the association between lung mechanics, acute kidney injury (AKI) and PMV. Methods: To investigate the prevalence and risk factors of mortality of ARDS patients requiring PMV, as well as the prevalence of “late AKI” and its effect on ARDS outcome, we performed a secondary analysis of individual patient data from the randomized controlled clinical trials conducted by the ARDS Network. All enrolled patients with ARDS were endotracheally intubated receiving or not PMV. PMV was defined as the need for mechanical ventilation for more than 21 consecutive days. “Late AKI” was defined as AKI developing after 48 hours of initiation of mechanical ventilation. To investigate the trajectory of the association of compliance with oxygenation apart from the ARDSNetwork cohort we used an additional cohort of ARDS patients with COVID-19 associated ARDS (CARDS) that were hospitalized in two intensive care units in Greece. We used a threshold of 150 for PaO2/FiO2 and 30 ml/cmH2O for compliance, estimated the prevalence of each of the four combinations of oxygenation and compliance at baseline, and examined the change in its prevalence from baseline to day 21 in the ARDSNet and CARDS cohorts. Results: Out of 4216 patients with ARDS, 646 (15.3%) received PMV. Prevalence of PMV gradually declined from 18.4% in the ARMA (published in 2000) trial to 10.9% in the SAILS (2014) trial (R2=0.728, p=0.031). 90-day mortality of patients receiving PMV did not change over time (R2=0.271, p=0.290) and remained as high as 36.8%. Risk factors for mortality in patients with ARDS that require PMV included age, malignancy, pneumonia as the cause of ARDS, coagulation and hepatic failure during the first 21 days after trial enrolment, and tracheostomy. Data analysis from both the ARDS and CARDS patient cohorts showed an increase in the trajectory of prevalence of the combination of mild-moderate hypoxemia and low compliance from baseline to day 21 both in the ARDSNet cohort (from 22.2% to 42.7%) and in the CARDS cohort (from 3.1% to 33.3%). Among surviving patients with low compliance, oxygenation improved over time. The 60-day mortality rate was higher for patients who had mild-moderate hypoxemia and low compliance on day 21 (28% and 56% in ARDSNet and CARDS), compared to those who had mild-moderate hypoxemia and high compliance (20% and 50%, respectively). Finally, “late AKI” developed in 33.8% patients. Patients with “late AKI” when compared to no AKI patients had a higher 90-day mortality [39% vs 17% (p<0.001)] and had a longer ICU admission [(mean ICU free days 6(0-20) vs 19 (7-23), p<0.001)] requiring prolonged mechanical ventilation [(median ventilator free days 7(0-22) vs 21 (4-25), p<001)]. Baseline driving pressure was independently associated with development of late AKI [each 1 standard deviation increase in driving pressure was associated with a 35% increase in the odds of late AKI (OR=1.35, 95% CI: 1.15-1.58)]. There was a threshold of driving pressure equal to 15 cm H2O for its association with development of late AKI. Conclusions: Although prevalence of PMV among patients enrolled in ARDS Network trials gradually declined, mortality did not change. Risk factors associated with mortality were mostly nonmodifiable. In these patients, a dissociation between oxygenation and compliance characterized by mild-moderate hypoxemia but low compliance becomes increasingly prevalent. “Late AKI” is common among ARDS patients and is associated with worse outcome and prolonged mechanical ventilation. Driving pressure was associated with subsequent development of AKI in patients with ARDS, suggesting that injurious mechanical ventilation may lead to AKI. These findings may have important implications for clinical trialists.

Εισαγωγή: Το Σύνδρομο Oξείας Aναπνευστικής Δυσχέρειας (ARDS) αποτελεί μια ετερογενή κλινική οντότητα, της οποίας η πορεία μπορεί να κυμαίνεται από ταχέως βελτιούμενες περιπτώσεις έως ασθενείς που απαιτούν παρατεταμένο μηχανικό αερισμό (Prolonged Mechanical Ventilation, PMV). Ο παρατεταμένος μηχανικός αερισμός έχει αναγνωριστεί ως σημαντική αιτία κλινικής και οικονομικής επιβάρυνσης των συστημάτων υγείας, ωστόσο τα διαθέσιμα δεδομένα ειδικά για ασθενείς με ARDS παραμένουν περιορισμένα. Σκοπός της παρούσας διατριβής ήταν η αξιοποίηση των μεγάλων βάσεων δεδομένων υψηλής ποιότητας των τυχαιοποιημένων κλινικών δοκιμών του Δικτύου ARDS (ARDS Network), προκειμένου να εκτιμηθούν οι διαχρονικές τάσεις στη συχνότητα εμφάνισης και τη θνητότητα του PMV, να αναγνωριστούν οι παράγοντες κινδύνου που σχετίζονται με τη θνητότητα των ασθενών με ARDS που υποβάλλονται σε PMV, να μελετηθεί η πορεία της οξυγόνωσης και της μηχανικής του αναπνευστικού συστήματος, καθώς και να διερευνηθεί η σχέση μεταξύ της μηχανικής του πνεύμονα, της οξείας νεφρικής βλάβης (Acute Kidney Injury, AKI) και του PMV. Μέθοδοι:Για τη διερεύνηση της συχνότητας εμφάνισης και των παραγόντων κινδύνου θνητότητας των ασθενών με ARDS που απαιτούν PMV, καθώς και της συχνότητας εμφάνισης της «όψιμης AKI» και της επίδρασής της στην έκβαση των ασθενών, πραγματοποιήθηκε δευτερογενής ανάλυση ατομικών δεδομένων ασθενών από τις τυχαιοποιημένες κλινικές δοκιμές του ARDS Network. Ως PMV ορίστηκε η ανάγκη για μηχανικό αερισμό για περισσότερες από 21 συνεχόμενες ημέρες, ενώ ως «όψιμη AKI» ορίστηκε η ανάπτυξη οξείας νεφρικής βλάβης μετά τις πρώτες 48 ώρες από την έναρξη του μηχανικού αερισμού. Για τη μελέτη της σχέσης μεταξύ ενδοτικότητας (compliance) και οξυγόνωσης χρησιμοποιήθηκε επιπλέον μια ανεξάρτητη ομάδα ασθενών με ARDS σχετιζόμενο με COVID-19 (CARDS), οι οποίοι νοσηλεύτηκαν σε δύο Μονάδες Εντατικής Θεραπείας στην Ελλάδα. Χρησιμοποιώντας ως όρια τιμή PaO₂/FiO₂ ίση με 150 mmHg και ενδοτικότητα ίση με 30 mL/cmH₂O, εκτιμήθηκε η συχνότητα των τεσσάρων δυνατών συνδυασμών οξυγόνωσης και ενδοτικότητας κατά την έναρξη και έως την 21η ημέρα νοσηλείας.Αποτελέσματα: Από τους 4.216 ασθενείς με ARDS, οι 646 (15,3%) υποβλήθηκαν σε παρατεταμένο μηχανικό αερισμό. Η συχνότητα εμφάνισης του PMV παρουσίασε σταδιακή μείωση από 18,4% στη μελέτη ARMA (2000) σε 10,9% στη μελέτη SAILS (2014) (R²=0,728, p=0,031). Ωστόσο, η θνητότητα στις 90 ημέρες των ασθενών που έλαβαν PMV δεν μεταβλήθηκε σημαντικά με την πάροδο του χρόνου (R²=0,271, p=0,290) και παρέμεινε υψηλή, στο 36,8%. Παράγοντες που συσχετίστηκαν ανεξάρτητα με αυξημένη θνητότητα στους ασθενείς αυτούς ήταν η μεγαλύτερη ηλικία, η παρουσία κακοήθειας, η πνευμονία ως αιτία του ARDS, καθώς και η ανάπτυξη διαταραχών της πηκτικότητας και ηπατικής ανεπάρκειας κατά τις πρώτες 21 ημέρες από την ένταξη στη μελέτη. Επιπλέον, η τραχειοστομία συσχετίστηκε επίσης με τη θνητότητα. Η ανάλυση τόσο της ομάδας ARDSNet όσο και της ομάδας CARDS ανέδειξε σταδιακή αύξηση της συχνότητας ενός ιδιαίτερου φαινοτύπου που χαρακτηρίζεται από ήπια έως μέτρια υποξυγοναιμία σε συνδυασμό με χαμηλή ενδοτικότητα του αναπνευστικού συστήματος. Η συχνότητα αυτού του φαινοτύπου αυξήθηκε από 22,2% σε 42,7% στην ομάδα ARDSNet και από 3,1% σε 33,3% στην ομάδα CARDS μέχρι την 21η ημέρα.Η οξυγόνωση βελτιώθηκε στη πορεία του χρόνου στους επιζώντες ασθενείς με χαμηλή ενδοτικότητα. Παρά τη βελτίωση της οξυγόνωσης στους επιζώντες ασθενείς με χαμηλή ενδοτικότητα, η θνητότητα στις 60 ημέρες παρέμεινε υψηλότερη σε σύγκριση με ασθενείς που εμφάνιζαν αντίστοιχη οξυγόνωση αλλά υψηλότερη ενδοτικότητα. Η «όψιμη AKI» αναπτύχθηκε στο 33,8% των ασθενών. Σε σύγκριση με τους ασθενείς χωρίς AKI, οι ασθενείς με όψιμη AKI παρουσίασαν σημαντικά υψηλότερη θνητότητα στις 90 ημέρες (39% έναντι 17%, p<0,001), μεγαλύτερη διάρκεια νοσηλείας στη ΜΕΘ και λιγότερες ημέρες ελεύθερες μηχανικού αερισμού, γεγονός που συνδέθηκε με αυξημένη ανάγκη για παρατεταμένο μηχανικό αερισμό. Επιπλέον, η αρχική τιμή της οδηγού πίεσης (driving pressure, DP) συσχετίστηκε ανεξάρτητα με την ανάπτυξη όψιμης AKI. Συγκεκριμένα, κάθε αύξηση κατά μία τυπική απόκλιση στην DP συνδεόταν με αύξηση κατά 35% της πιθανότητας εμφάνισης όψιμης AKI (OR=1,35, 95% CI: 1,15–1,58), ενώ αναγνωρίστηκε κατώφλι κινδύνου στα 15 cmH₂O. Συμπεράσματα: Παρότι η συχνότητα εμφάνισης του παρατεταμένου μηχανικού αερισμού στους ασθενείς με ARDS μειώθηκε διαχρονικά, η θνητότητα παρέμεινε αμετάβλητα υψηλή. Οι παράγοντες που σχετίζονται με αυξημένη θνητότητα είναι κατά κύριο λόγο μη τροποποιήσιμοι. Στους ασθενείς αυτούς παρατηρείται προοδευτικά μια αποσύνδεση μεταξύ οξυγόνωσης και ενδοτικότητας, με βελτίωση της οξυγόνωσης αλλά εμμένουσα μειωμένη ενδοτικότητα. Η όψιμη οξεία νεφρική βλάβη είναι συχνή και συνδέεται με δυσμενή έκβαση και παρατεταμένο μηχανικό αερισμό. Τέλος, η συσχέτιση της αυξημένης DP με την επακόλουθη ανάπτυξη AKI υποδηλώνει ότι ο επιβλαβής μηχανικός αερισμός ενδέχεται να συμβάλλει στην εμφάνιση νεφρικής βλάβης στους ασθενείς με ARDS. Τα ευρήματα αυτά ενδέχεται να έχουν σημαντικές επιπτώσεις στον σχεδιασμό μελλοντικών κλινικών μελετών και στη βελτιστοποίηση της φροντίδας των ασθενών με ARDS.