Ανάπτυξη και έλεγχος εγκυρότητας στατιστικών προγνωστικών μοντέλων ειδικής και ολικής επιβίωσης με τη μέθοδο κατασκευής νομογραμμάτων (nomograms) και ανάλυσης καμπύλης αποφάσεων (decision curve analysis), σε ασθενείς με σαρκωματοειδές ουροθηλιακό καρκίνωμα της ουροδόχου κύστεως

Abstract

Ιntroduction: Sarcomatoid urothelial carcinoma (SUC) is a rare and aggressive variant of bladder cancer with limited data guiding prognosis. In this study, we present the first prognostic nomograms in the literature for the 3- and 5-year overall survival (OS) and disease-specific survival (DSS), for patients with SUC derived from the surveillance, epidemiology and end results database (SEER). Materials and methods: Patients with SUC were identified by using the ICD-10 topography codes C67.0-C67.9 (bladder cancer), and the morphologic code 8122 (SUC). Patients were randomly divided into a training cohort (TC) and a validation cohort (VC) (7:3 ratio). Variables significantly associated with OS and DSS were identified with multivariate Cox regression and backwards stepwise conditional approach; each variable received “risk points” according to its beta coefficient, based on the formula: Probability of an event at time t=S0(t)exp(β1x1, β2x2...), (β = regression coefficients, x = observed covariate values, S0(t) = survival function). Cumulative risk points were assigned to each patient and four distinct risk categories for OS and DSS were constructed. Harrel’s optimism-corrected C-statistic with bootstrap resampling and calibration curves were used to assess discriminatory performance in the training and validation cohort. Discriminatory performance of the model was compared to the AJCC 8th edition with the Akaike information criterion. Goodness of fit between the nomograms and the AJCC 8th edition staging system was compared with the Akaike Information Criterion (AIC). Results: A total of 741 patients with SUC were included (507 TC, 234 VC). No statistically significant differences in baseline characteristics were identified between the two cohorts. Sex, SEER stage, radical cystectomy and chemotherapy were common variables for the OS and the DSS nomograms with the addition of age in the former. Optimism-corrected C-statistic for the nomograms was 0.68 and 0.67 for OS and DSS respectively. In comparison, C-statistic for AJCC was 0.59 for OS and 0.60 for DSS. AIC values demonstrated superior prognostic performance for the nomogram, compared to the AJCC system. Calibration curves constructed for the nomograms showed appropriate consistency between predicted and actual survival. The nomograms demonstrated optimal clinical utility in the DCA, outperforming the AJCC staging system, by maintaining a higher clinical net benefit than treat all, treat none and AJCC curves, across threshold probabilities. The nomograms demonstrated lower AIC values, and thus better prognostic utility, compared to the AJCC system. Conclusion: We present the first prognostic nomograms developed in patients with SUC. Our models demonstrated superior prognostic performance to the AJCC system, by utilizing a set of variables readily available in daily practice and may serve as useful tools for the individualized risk assessment of these patients.

Εισαγωγή: Το Σαρκωματοειδές Ουροθηλιακό Καρκίνωμα (Sarcomatoid Urothelial Carcinoma - SUC) είναι μια σπάνια και επιθετική παραλλαγή του καρκίνου της ουροδόχου κύστεως με περιορισμένα δεδομένα που καθοδηγούν την πρόγνωση. Σε αυτή τη μελέτη, παρουσιάζουμε τα πρώτα προγνωστικά νομογράμματα στη βιβλιογραφία για την 3- και 5-ετή ολική επιβίωση (overall survival - OS) και ειδική επιβίωση (disease-specific survival - DSS), για ασθενείς με SUC, που προέρχονται από τη βάση δεδομένων Surveillance, Epidemiology and End Results (SEER). Υλικά και Μέθοδοι: Οι ασθενείς με SUC ταυτοποιήθηκαν από την βάση δεδομένων SEER χρησιμοποιώντας τους κωδικούς τοπογραφίας ICD-10 C67.0-C67.9 (καρκίνος ουροδόχου κύστεως) και τον μορφολογικό κωδικό 8122 (SUC). Οι ασθενείς χωρίστηκαν τυχαία σε μια κοόρτη εκπαίδευσης (training cohort - TC) και μια κοόρτη επικύρωσης (validation cohort - VC) με αναλογία 70:30 αντίστοιχα. Οι συμμεταβλητές με πιθανότητα κλινικού συσχετισμού με την OS και τη DSS, εισήχθησαν σε ένα αρχικό μοντέλο πολυπαραγοντικής παλινδρόμησης τύπου Cox, και στη συνέχεια με τη μέθοδο της αναδρομικής εξάλειψης (backwards stepwise regression), διατηρήθηκαν αυτές που έδειξαν στατιστικά σημαντική συσχέτιση με την OS και DSS, καταλήγοντας στο τελικό πολυπαραγοντικό μοντέλο το οποίο και χρησιμοποιήθηκε για τη δημιουργία των νομογραμμάτων. Σε κάθε μεταβλητή απονεμήθηκαν βαθμοί κινδύνου (risk points) με βάση την τιμή β του συντελεστή παλινδρόμησης χρησιμοποιώντας τον τύπο: Πιθανότητα ενός συμβάντος τη στιγμή t=S0(t)exp(β1x1, β2x2...), (β = συντελεστές παλινδρόμησης, x = παρατηρούμενες τιμές συμμεταβλητών, S0(t) = συνάρτηση επιβίωσης). Σε κάθε ασθενή απονεμήθηκαν αθροιστικοί βαθμοί κινδύνου (risk points) και κατασκευάστηκαν τέσσερις διακριτές κατηγορίες κινδύνου για την OS και DSS με βάση την συνολική βαθμολογία κινδύνου. Ο διορθωμένος δείκτης C του Harrel (optimism corrected Harrel’s C-index) με επαναδειγματοληψία bootstrapping και οι καμπύλες βαθμονόμησης (calibration curves) χρησιμοποιήθηκαν για τον έλεγχο διακριτικής ικανότητας του μοντέλου στην κοόρτη εκπαίδευσης (TC) και επι-κύρωσης (VC). Η κλινική χρησιμότητα των νομογραμμάτων αξιολογήθηκε με την ανάλυση καμπύλης απόφασης (decision curve analysis - DCA). Η προγνωστική αποτελεσματικότητα των νομογραμμάτων συγκρίθηκε με το σύστημα AJCC 8th Edition με το Akaike Information Criterion (AIC). Αποτελέσματα: Συνολικά συμπεριλήφθηκαν 741 ασθενείς με SUC (507 TC, 234 VC). Δεν εντοπίστηκαν στατιστικά σημαντικές διαφορές στα βασικά χαρακτηριστικά μεταξύ των δύο κοορτών. Το φύλο, το στάδιο SEER, το μέγεθος του όγκου σε εκατοστά, η ριζική κυστεκτομή και η χημειοθεραπεία ήταν κοινές μεταβλητές για τα νομογράμματα OS και DSS με την προσθήκη της ηλικίας σε αυτό της OS. Ο διορθωμένος δείκτης C του Harrel για τα νομογράμματα ήταν 0,68 και 0,67 για το OS και το DSS αντίστοιχα. Συγκριτικά, o διορθωμένος δείκτης C του Harrel με τη χρήση του συστήματος AJCC ήταν 0,59 για το OS και 0,60 για το DSS. Οι τιμές του AIC έδειξαν ανώτερη προγνωστική απόδοση για το νομόγραμμα σε σχέση με το AJCC. Οι ασθενείς κατηγοριοποιήθηκαν σε τέσσερις ομάδες κινδύνου για την OS και DSS (χαμηλός, μεσαίος, υψηλός, πολύ υψηλός) με βάση το σύνολο των βαθμών κινδύνου που υπολογίστηκαν από το νομόγραμμα. Οι καμπύλες βαθμονόμησης που κατασκευάστηκαν για τα νομογράμματα έδειξαν επαρκή συνέπεια μεταξύ της προβλεπόμενης και της πραγματικής επιβίωσης. Τα νομογράμματα έδειξαν βέλτιστη κλινική χρησιμότητα στην ανάλυση καμπύλης αποφάσεων, υπερτερώντας του συστήματος σταδιοποίησης AJCC, διατηρώντας υψηλότερο καθαρό θεραπευτικό όφελος από τις καμπύλες treat all, treat none και AJCC, σε όλες τις πιθανότητες κατωφλιού. Επίσης τα νομογράμματα εμφάνισαν χαμηλότερες τιμές AIC, άρα και καλύτερη προγνωστική ικανότητα, σε σχέση με το σύστημα AJCC. Συμπεράσματα: Παρουσιάζουμε τα πρώτα προγνωστικά νομογράμματα στη διεθνή βιβλιογραφία που αναπτύχθηκαν για την πρόγνωση ολικής και ειδικής επιβίωσης σε ασθενείς με SUC, με δεδομένα από την βάση δεδομένων SEER. Τα μοντέλα μας επέδειξαν ανώτερη προγνωστική απόδοση σε σχέση με το σύστημα AJCC, χρησιμοποιώντας ένα σύνολο μεταβλητών άμεσα διαθέσιμες στην καθημερινή πρακτική. Τα νομογράμματα αποτελούν χρήσιμα εργαλεία για την εξατομικευμένη εκτίμηση κινδύνου αυτών των ασθενών.