Μοριακή ανάλυση και κλινική αξιολόγηση βιοδεικτών σε δείγματα ασθενών με πλακώδες καρκίνωμα γλώσσας

Abstract

The objective of this dissertation is the investigation of the prognostic transcriptomiclandscape in tongue squamous cell carcinoma (TSCC). To this end, a combined research methodology was applied, which included a systematic literature review on molecular prognostic biomarkers in TSCC and, concurrently, the performance of next-generation sequencing (NGS). The experimental analysis was conducted on astrictly selected cohort of 40 patients with TSCC, characterized by a fully documented clinical follow-up, and was concluded with the thorough bioinformatic processing of the generated data. The results revealed a stage-dependent biphasic model of recurrence, in which early disease is primarily driven by cellular dedifferentiation, whereas advanced disease is driven by extracellular matrix remodeling and focaladhesion. Furthermore, the inflammatory IL-17/TNF axis emerged as the central orchestrator of the immunosuppressive microenvironment, in close biological relevance with the hypoxia biomarker CA9. In conclusion, recurrence in TSCC constitutes a dynamic evolutionary process, and the convergence of our literature and experimental data strongly indicates that the aggressiveness of the disease is molecularly described by the pathways of cellular dedifferentiation, extracellularmatrix (ECM) remodeling, the interleukin-17 (IL-17) axis, and the prognostic marker CA9.

Αντικείμενο της διατριβής είναι η διερεύνηση του προγνωστικού μεταγραφωματικού τοπίου στο πλακώδες καρκίνωμα της γλώσσας (ΠΚΓ). Για τον σκοπό αυτό, εφαρμόστηκε μια συνδυαστική ερευνητική μεθοδολογία, η οποία περιλάμβανε τη συστηματική ανασκόπηση της βιβλιογραφίας για τους μοριακούς προγνωστικούς βιοδείκτες στο ΠΚΓ και, παράλληλα, τη διενέργεια αλληλούχισης νέας γενιάς (NGS). Η πειραματική ανάλυση διεξήχθη σε μια αυστηρά επιλεγμένη κοόρτη 40 ασθενών με ΠΚΓ, η οποία χαρακτηριζόταν από πλήρως τεκμηριωμένη κλινική πορεία παρακολούθησης, και ολοκληρώθηκε με την ενδελεχή βιοπληροφορική επεξεργασίατων παραγόμενων δεδομένων. Τα αποτελέσματα αποκάλυψαν ένα σταδιο-εξαρτώμενο διφασικό μοντέλο υποτροπής, στο οποίο η πρώιμη νόσος καθοδηγείται κυρίως από την κυτταρική αποδιαφοροποίηση, ενώ αντίθετα η προχωρημένη νόσος καθοδηγείται από την αναδιαμόρφωση της εξωκυττάριας θεμέλιας ουσίας και την εστιακή προσκόλληση. Επιπλέον, ο φλεγμονώδης άξονας IL-17/TNF αναδείχθηκε ως ο κεντρικός ενορχηστρωτής του ανοσοκατασταλτικού μικροπεριβάλλοντος, σε στενή βιολογική συνάφεια με τον βιοδείκτη υποξίας CA9. Συμπερασματικά, η υποτροπή στο ΠΚΓ αποτελεί μια δυναμική εξελικτική διαδικασία, ενώ η τελική σύγκλιση των βιβλιογραφικών και των πειραματικών μας δεδομένων υποδεικνύει σαφώς ότι η επιθετικότητα της νόσου περιγράφεται μοριακά μέσα από τα μονοπάτια της κυτταρικής αποδιαφοροποίησης, της αναδιαμόρφωσης της εξωκυττάριας θεμέλιας ουσίας (ECM), τον άξονα της ιντερλευκίνης-17 (IL-17) και τον προγνωστικό δείκτη CA9.