Περίληψη
Η χορήγηση φαρμάκων από το στόμα είναι η προτιμότερη οδός χορήγησης σε σχέση με τις άλλες οδούς λόγω της υψηλής συμμόρφωσης των ασθενών. Η ανάπτυξη νέων per os χορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων συνοδεύεται από προκλήσεις δεδομένου ότι η απορρόφηση από το γαστρεντερικό σύστημα είναι μια πολύπλοκη διαδικασία ιδιαίτερα για τις δραστικές φαρμακευτικές ουσίες που έχουν χαμηλή διαλυτότητα με αποτέλεσμα την μεγάλη πιθανότητα αποτυχίας στο στάδιο της ανάπτυξης νέων φαρμακευτικών προϊόντων. Οι μελέτες σε ζώα χρησιμοποιούνται συχνά για τη μείωση αυτού του κινδύνου, όμως η χαμηλή συσχέτιση με τα κλινικά δεδομένα σε ανθρώπους, σε συνδυασμό με ηθικά και οικονομικά προβλήματα που προκύπτουν από αυτές τις μελέτες, καθιστούν αναγκαία την ανάπτυξη εναλλακτικών in vitro και in silico προσεγγίσεων. Τα φυσιολογικά βιοφαρμακευτικά (Physiologically Based Biopharmaceutics, PBB) μοντέλα προσφέρουνμια τέτοια εναλλακτική προσέγγιση, ενσωματώνοντας παραμέτρους, όπως η διαλυτότητα και τα χαρακτηριστικά διάλυση ...
Η χορήγηση φαρμάκων από το στόμα είναι η προτιμότερη οδός χορήγησης σε σχέση με τις άλλες οδούς λόγω της υψηλής συμμόρφωσης των ασθενών. Η ανάπτυξη νέων per os χορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων συνοδεύεται από προκλήσεις δεδομένου ότι η απορρόφηση από το γαστρεντερικό σύστημα είναι μια πολύπλοκη διαδικασία ιδιαίτερα για τις δραστικές φαρμακευτικές ουσίες που έχουν χαμηλή διαλυτότητα με αποτέλεσμα την μεγάλη πιθανότητα αποτυχίας στο στάδιο της ανάπτυξης νέων φαρμακευτικών προϊόντων. Οι μελέτες σε ζώα χρησιμοποιούνται συχνά για τη μείωση αυτού του κινδύνου, όμως η χαμηλή συσχέτιση με τα κλινικά δεδομένα σε ανθρώπους, σε συνδυασμό με ηθικά και οικονομικά προβλήματα που προκύπτουν από αυτές τις μελέτες, καθιστούν αναγκαία την ανάπτυξη εναλλακτικών in vitro και in silico προσεγγίσεων. Τα φυσιολογικά βιοφαρμακευτικά (Physiologically Based Biopharmaceutics, PBB) μοντέλα προσφέρουνμια τέτοια εναλλακτική προσέγγιση, ενσωματώνοντας παραμέτρους, όπως η διαλυτότητα και τα χαρακτηριστικά διάλυσης που προκύπτουν από in vitro πειράματα, σε φυσιολογικά φαρμακοκινητικά (Physiologically Based Pharmacokinetics, PBPK) μοντέλα, ώστε να προβλέπεται η in vivo συμπεριφορά του από του στόματος χορηγούμενου φαρμακευτικού προϊόντος. Τα PBB μοντέλα ακολουθούν δύο κύριες προσεγγίσεις, τη μηχανιστική προσέγγιση η οποία χρησιμοποιεί απλά πειράματα διαλυτότητας και διάλυσης και παρέχει προβλέψεις όταν όλοι οι μηχανισμοί λαμβάνονται υπόψη και την προσέγγιση η οποία χρησιμοποιεί μέσα διάλυσης και διατάξεις διάλυσης που προσομοιώνουν τις in vivo συνθήκες του γαστρεντερικού συστήματος, επιτρέποντας προβλέψεις ακόμη και όταν όλοι οι μηχανισμοί δεν είναι πλήρως γνωστοί. Στόχος της παρούσας μελέτης ήταν η ανάπτυξη και αξιολόγηση μιας ολοκληρωμένης, ανοιχτής πρόσβασης κώδικα, ροής εργασίας για τη δημιουργία PBB μοντέλων με στόχο την πρόβλεψη της in vivo συμπεριφοράς φαρμακευτικών προϊόντων άμεσης αποδέσμευσης και προϊόντων με αυξημένες δυνατότητες μετά από την χορήγησή τους από το στόμα κατά τη διαπεπτική περίοδο και κατά την περίοδο πέψης . Η ροή εργασίας ενσωματώνει in vitro πειραματικά δεδομένα και in silico εργαλεία μοντελοποίησης για την υποστήριξη μηχανιστικών προσομοιώσεων της διάλυσης και απορρόφησης. Παράλληλα, αναπτύχθηκε μια προσέγγιση για την ενσωμάτωση in vitro δεδομένων που είχαν συλλεχθεί από μία διάταξη που προσομοιώνει τη γαστρεντερική διάλυση, μεταφορά και απορρόφηση φαρμάκων (Biorelevant Gastrointestinal System, BioGIT), με στόχο την πρόβλεψη της συγκέντρωσης στο πλάσμα φαρμακευτικών προϊόντων με αυξημένες δυνατότητες, όπως οι άμορφες στερεές διασπορές (amorphoussolid dispersion, ASD) και τα άλατα λιπόφιλων ασθενών βάσεων. Για να διευκολυνθεί η ευρύτερη αποδοχή των υπό ανάπτυξη μοντέλων, αναπτύχθηκε μια ροή εργασίας χρησιμοποιώντας ελεύθερης πρόσβασης εργαλεία, συμπεριλαμβανομένων της γλώσσας προγραμματισμού R και του Open Systems Pharmacology suite (OSP). Ένα νέο εργαλείο προσδιορισμού διαλυτότητας στο OSP αναπτύχθηκε με την R-Shiny, με σκοπό την πρόβλεψη της απεικόνισης της διαλυτότητας μιας δραστικής ουσίας στο νερό σε σχέση με τη τιμή του pH , την αλληλεπίδραση της δραστικής ουσίας με την ενδοαυλική συγκέντρωση των χολικών αλάτων και την επίδραση του pH στην επιφάνεια των διαλυόμενων σωματιδίων του φαρμάκου. Επιπλέον, αναπτύχθηκε ένα νέο in silicoμοντέλο διάλυσης στο MoBi®, το οποίο επιτρέπει τον χαρακτηρισμό της κινητικής διάλυσης από in vitro4 πειράματα, λαμβάνοντας υπόψη τις ιδιότητες του μέσου διάλυσης (π.χ. συγκέντρωση επιφανειοδραστικών, ιξώδες, pH) και τις υδροδυναμικές συνθήκες (π.χ. όγκος μέσου διάλυσης, υδροδυναμικές συνθήκες). Επιπλέον, τα in vitro χαρακτηριστικά της διαλυτότητας και διάλυσης ενσωματώθηκαν σε μια νέα έκδοση του PK-Sim®, δημιουργώντας ένα PBPK μοντέλο για την πρόβλεψητης φαρμακοκινητικής. Οι ενημερώσεις περιλάμβαναν την εφαρμογή του ίδιου μοντέλου διάλυσης τουMoBi® και, μετά από βιβλιογραφική ανασκόπηση, την ενσωμάτωση φυσικοχημικών χαρακτηριστικώντων γαστρεντερικών περιεχόμενών κατά τη διαπεπτική περίοδο και την περίοδο πέψης συμπεριλαμβανομένης της διατομικής μεταβλητότητας. Η επικύρωση του μοντέλου έδειξε ότι η προγνωστική ικανότητα της προτεινόμενης ροής εργασίας είναι υψηλή. Συγκεκριμένα, το εργαλείο πρόβλεψης της διαλυτότητας (μέσω σχηματισμού μικκυλίων με τα χολικά άλατα) μπόρεσε να εκτιμήσει με ακρίβεια τη συμπεριφορά διαλυτότητας για 21 διαφορετικές δραστικές ουσίες. Το υπομοντέλο διάλυσης MoBi® αναπαρήγαγε με επιτυχία τις in vitro απεικόνισης διάλυσης της γλιβενκλαμίδης, της ακαλαμπρουτινίμπης και της βερισιγουάτης υπό μεταβαλλόμενες πειραματικές συνθήκες. Ειδικότερα, για τη βερισιγουάτη (λιπόφιλη ασθενής βάση) το ολοκληρωμένο PBBμοντέλο μπόρεσε να εκτιμήσει τις συγκεντρώσεις στο αίμα μετά τη χορήγηση του προϊόντος Verquvo® κατά τη διαπεπτική περίοδο, την περίοδο πέψης και μετά από συγχορήγηση με αναστολείς αντλίας πρωτονίων. Οι φαρμακοκινητικές παράμετροι κατά τη διαπεπτική περίοδο εκτιμήθηκαν με ακρίβεια στο εύρος δόσεων 1,25–15 mg, ενώ η επίδραση των αναστολέων αντλίας πρωτονίων στη μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα (Cmax) και στη επιφάνεια κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης-χρόνου (AUC) αποδόθηκε σωστά, αν και ο χρόνος επίτευξης Cmax (tmax) υποεκτιμήθηκε. Το μοντέλο εκτίμησε με επιτυχία την αύξηση της AUC μετά από γεύμα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά και θερμίδες, ενώ η παρατηρηθείσα αύξηση της Cmax σε αυτήν την περίπτωση δεν μπόρεσε να εκτιμηθεί με επιτυχία. Η ροή εργασίας που αναπτύχθηκε για τα PBB μοντέλα επεκτάθηκε περαιτέρω για να υποστηρίξει την ενσωμάτωση δεδομένων από το σύστημα BioGIT. Σε αυτή την προσέγγιση, οι συγκεντρώσεις στο δωδεκαδακτυλικό διαμέρισμα του BioGIT μετατράπηκαν σε πρωτόκολλα χορήγησης που απέδιδαν τη διαλυμένη και στερεή μορφή της δραστικής ουσίας άμεσα σε τμήματα του γαστρεντερικού σωλήνα (στομάχος, δωδεκαδάκτυλο, νήστιδα). Η μεθοδολογία αυτή διερευνήθηκε χρησιμοποιώντας δεδομένα από εναιωρήματα ποσακοναζόλης (Noxafil®) και ιτρακοναζόλης (Sporanox®) κατά τη διαπεπτική περίοδο, καθώς και της άμορφης στερεής διασποράς (ASD) της ιτρακοναζόλης κατά τη διαπεπτική περίοδο και κατά την περίοδο πέψης και με τη μεθοδολογία που εφαρμόστηκε στο PBB μοντέλο ήταν δυνατή ηεκτίμηση των τιμών των συγκεντρώσεων στο αίμα. Συμπερασματικά, αναπτύχθηκε και επικυρώθηκε μια ελεύθερης πρόσβασης, ανοιχτού κώδικα ροή εργασίας PBB μοντέλων εντός του OSP, χωρίς την ανάγκη ενσωμάτωσης δεδομένων που έχουν προκύψει από μελέτες, με στόχο τη βελτίωση των προβλέψεων απορρόφησης από του στόματος χορηγούμενων προϊόντων και τη διασφάλιση της ασφάλειας των ασθενών. Κύριες καινοτομίες περιλαμβάνουν: 1. Ένα εργαλείο προσδιορισμού διαλυτότητας (OSP Solubility Toolbox) και ένα μηχανιστικό μοντέλο διάλυσης για την εκτίμηση της επίδρασης της δόσης και της βιοϊσοδυναμίας βάσει της μεθοδολογίας της προσέγγισης από τη βάση προς την κορυφή (bottom-up approach).5 2. Επικαιροποίηση των μοντέλων φυσιολογίας του γαστρεντερικού και διάλυσης του PK-Sim®, που βελτιώνουν την ακρίβεια των προβλέψεων μετά από τη χορήγηση φαρμάκων κατά τη διαπεπτική περίοδο, την περίοδο πέψης και μετά από θεραπεία με αναστολείς της αντλίας πρωτονίων. 3. Μια νέα μέθοδο ενσωμάτωσης πειραματικών δεδομένων από το σύστημα BioGIT σε PBB μοντέλα για την ποσακοναζόλη και την ιτρακοναζόλη, η οποία μπορεί να εκτιμήσει τις διαφορές που σχετίζονται με τη φαρμακοτεχνική μορφή και την επίδραση της τροφής στην απορρόφηση των φαρμάκων. Η αρθρωτή (modular) σχεδίαση της ροής εργασίας επιτρέπει τη μελλοντική επέκτασή της σε πιο πολύπλοκες φαρμακοτεχνικές μορφές εισάγοντας μηχανιστικές γνώσεις από in vitro μελέτες σε in silico μοντελοποίηση. Αυτή η ροή εργασίας παρέχει ένα ισχυρό εργαλείο για την κατάλληλη επιλογή φαρμακοτεχνικών μορφών και για τη βιοφαρμακευτική εκτίμηση κινδύνου με στόχο την ασφαλή και αποδοτική ανάπτυξη από του στόματος χορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων.
περισσότερα
Περίληψη σε άλλη γλώσσα
Background and aimsThe oral route is preferred for drug administration due to high patient compliance, this comes withchallenges, as absorption from the gastrointestinal (GI) tract is a complex process. This is especially truefor poorly soluble Active Pharmaceutical Ingredients (APIs) and is associated with an increased risk of drugdevelopment failure. Animal studies are often used to mitigate this risk, but poor correlation with humanclinical data, along with ethical and economical concerns, drives the need for alternative in vitro and insilico approaches. Physiologically Based Biopharmaceutics Modeling (PBBM) offers such an alternative, integratingbiopharmaceutical parameters (e.g., solubility, dissolution) informed from in vitro experiments into Physiologically Based Pharmacokinetic (PBPK) models to predict clinical performance of the oral drugproduct. PBBM follows two main approaches: mechanistic and biomimetic. The mechanistic approach uses simpler dissolution experiments and enab ...
Background and aimsThe oral route is preferred for drug administration due to high patient compliance, this comes withchallenges, as absorption from the gastrointestinal (GI) tract is a complex process. This is especially truefor poorly soluble Active Pharmaceutical Ingredients (APIs) and is associated with an increased risk of drugdevelopment failure. Animal studies are often used to mitigate this risk, but poor correlation with humanclinical data, along with ethical and economical concerns, drives the need for alternative in vitro and insilico approaches. Physiologically Based Biopharmaceutics Modeling (PBBM) offers such an alternative, integratingbiopharmaceutical parameters (e.g., solubility, dissolution) informed from in vitro experiments into Physiologically Based Pharmacokinetic (PBPK) models to predict clinical performance of the oral drugproduct. PBBM follows two main approaches: mechanistic and biomimetic. The mechanistic approach uses simpler dissolution experiments and enables extrapolation to untested clinical scenarios when all mechanisms are accounted for. The biomimetic approach employs more elaborate and biorelevant dissolution setups to closely mimic in vivo GI conditions, allowing predictions even with unknown mechanisms but limiting extrapolation to scenarios that have not been tested with these systems.The aim of this Thesis was to develop and evaluate a comprehensive, open-source PBBM workflow for predicting the performance of immediate-release drug products and enabling oral formulations after their administration in both fasted state and fed state conditions. The workflow integrates in vitro experimentation and in silico modeling tools to support mechanistic simulations of dissolution and absorption. In parallel, an approach for integrating data from the Biorelevant Gastrointestinal Transfer(BioGIT) system was developed to predict the clinical performance of enabling formulations, such as amorphous solid dispersions (ASDs) and salts. Methods and results To facilitate broader adoption of PBBM, a workflow was developed using free and open-source tools, including R and the Open Systems Pharmacology (OSP) suite. A new OSP solubility toolbox was developed in R-Shiny to characterize an APIs’ aqueous solubility-pH profile, affinity for surfactants (e.g., bile salts),and pH at the dissolving drug particle surface. Additionally, a new in silico dissolution module was developed in MoBi®, enabling the characterization of dissolution kinetics from in vitro experiments. This module accounts for medium properties (e.g., surfactant concentration, viscosity, pH) and hydrodynamic conditions (e.g., fluid volume, agitation rate). In vitro solubility and dissolution characteristics were seamlessly integrated into an updated PK-Sim® version, a whole-body PBPK modeling platform for predicting in vivo pharmacokinetics (PK). Updates included: implementation of the same MoBi® dissolution model, extended GI parameters (including population variability) and making these responsive to food and water intake based on a literature review. 7 Validation and case studies demonstrated the predictive capability of the workflow. The bile saltmicellization tool accurately described solubility behavior for 21 diverse APIs. The MoBi® dissolution module successfully reproduced in vitro dissolution profiles of glibenclamide, acalabrutinib, and vericiguatunder variable experimental conditions. For the poorly soluble basic vericiguat (Verquvo®), the integrated PBBM captured in vivo PK in fasted state and fed state, as well as following proton pump inhibitor (PPI) treatment which increases gastric pH. The fasted state PK were well predicted across the 1.25–15 mg doserange, and the impact of PPIs on maximum plasma concentration (C max ) and area under the plasma concentration-time curve (AUC) was captured, although time of C max (t max ) was underpredicted. The modelalso accurately reflected the increase in AUC following a high-fat, high-calorie meal. However, the observed increase in C max under fed conditions was not fully reproduced by the PBBM.The PBBM workflow was further extended to support the biomimetic approach by integrating data from the BioGIT system. In this approach, in vitro measured luminal concentrations were translated into administration protocols that delivered dissolved and solid API directly to GI segments (stomach, duodenum, upper jejunum). This method was explored using suspensions of posaconazole (Noxafil®) anditraconazole (Sporanox®) in the fasted state, and the itraconazole amorphous solid dispersion (ASD) inboth fasted state and fed state. The resulting PBBMs for posaconazole and itraconazole enabling formulations closely matched the clinically observed average profiles, for itraconazole, this included bothfasted state and fed state. Concluding remarksThis thesis developed and validated a free, open-source PBBM workflow within the OSP Suite, aimed atimproving oral absorption predictions while reducing reliance on animal studies and maintaining patientsafety. Key advances include:1. An OSP Solubility Toolbox and mechanistic dissolution module for bottom-up bioequivalence and dose predictions.2. Updates to the PK-Sim® gastrointestinal physiology and dissolution models, improving accuracy infasted, fed, and PPI-treated state predictions.3. A novel method integrating BioGIT experimental data into PBBM for posaconazole anditraconazole, accurately capturing formulation- and prandial-state differences.The modular design allows future expansion to complex formulations and diverse APIs through broader collaboration. By combining in vitro mechanistic insights with in silico modeling, this workflow provides arobust blueprint for biopharmaceutical risk assessment, formulation ranking, and regulatory adoption,supporting safer, more efficient oral drug product development.
περισσότερα
