The role of neurofilaments in multiple sclerosis, and their prognostic value

Abstract

Multiple sclerosis (MS) is the commonest autoimmune disease of the central nervous system. Up to this day, no single prognostic biomarker has been consistently proven as accurate for the disease. Neurofilaments are basic structural components of neural axons that are released upon axonal damage and have gained attention in MS. In this study, neurofilament light-chain (NfL) levels were measured in the cerebrospinal fluid (CSF) of 83 MS patients at their first hospital admission. The patients were longitudinally followed up and EDSS assessments (MS disability) were performed. MSSS scores (MS severity) were also calculated. For disability, patients were allocated to a benign (EDSS≤3) and non-benign course (EDSS>3), and for severity, to benign, moderate, and severe disease courses (benign: 0–1.999, moderate: 2–6.999, severe: 7–10). NfL levels ranged between 185.8 and 24,440.0 ng/dl (median=995.8 ng/dl, mean=2032.9 ng/dl ±3107.8). The mean follow-up was 12.3 years (±6.7, 2-41 years, median=11 years). No significant association was found between NfL levels and age of onset (p = 0.858), disability (OR benign vs. non-benign: 0.916, p = 0.725), or severity (OR moderate vs. benign: 1.077, p = 0.791, OR severe vs. benign: 1.163, p = 0.642). A significant association was found between older age of onset and disability (OR benign vs. non-benign: 1.073, p = 0.005), and severity (OR moderate vs. benign: 1.063, p = 0.039, OR severe vs. benign: 1.122, p = 0.001). Additionally, a systematic review of the MEDLINE and SCOPUS databases was conducted, collecting all available studies assessing NfL levels in either CSF (98 studies) or blood (150 studies) as biomarkers in MS. The studies were widely heterogeneous, however the results show that NfL are a better marker of clinical and/or radiological disease activity within limited timeframes (1-2 years) and not longitudinally, as this study also revealed, with the strongest associations being shown with radiological parameters, and mostly gadolinium-enhancing lesions. There was a good correlation between levels in CSF and blood, though many studies reported levels in blood underneath the detection threshold. NfLs also showed potential as treatment markers, showing decreases upon treatment begin. In most examined aspects, CSF and blood levels moved in similar directions, with the only discrepancy being shown within the different subtypes, where CSF levels were higher for relapsing-remitting MS, and blood levels were higher for progressive MS. Conclusively, CSF NfL do not appear to be the ideal prognostic marker for longitudinal prognostication. More research in the extended follow-up periods beyond 1-2 years is needed to confirm our findings.

Η πολλαπλή σκλήρυνση (ΠΣ) είναι το συχνότερο αυτοάνοσο νόσημα του κεντρικού νευρικού συστήματος. Μέχρι σήμερα, κανένας μεμονωμένος προγνωστικός βιοδείκτης δεν έχει αποδειχθεί συνεπώς ακριβής για τη νόσο. Τα νευροϊνίδια αποτελούν βασικά δομικά συστατικά των νευραξόνων και απελευθερώνονται μετά από αξονική βλάβη, γεγονός που έχει προσελκύσει ενδιαφέρον στο πεδίο της ΠΣ. Στην παρούσα μελέτη, τα επίπεδα νευροϊνιδίων ελαφριάς αλύσου (NfL) μετρήθηκαν στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό (ΕΝΥ) 83 ασθενών με ΠΣ κατά την πρώτη εισαγωγή τους στο νοσοκομείο. Οι ασθενείς παρακολουθήθηκαν διαχρονικά και πραγματοποιήθηκαν αξιολογήσεις EDSS (αναπηρία στην ΠΣ). Υπολογίστηκαν επίσης οι βαθμολογίες MSSS (βαρύτητα της ΠΣ). Όσον αφορά την αναπηρία, οι ασθενείς κατανεμήθηκαν σε καλοήθη πορεία (EDSS≤3) και μη καλοήθη πορεία (EDSS>3), ενώ ως προς τη βαρύτητα σε καλοήθη, μέτρια, και σοβαρή πορεία νόσου (καλοήθης: 0–1.999, μέτρια: 2–6.999, σοβαρή: 7–10). Τα επίπεδα NfL κυμάνθηκαν μεταξύ 185,8 και 24.440,0 ng/dl (διάμεσος=995,8 ng/dl, μέση τιμή=2032,9 ng/dl ±3107,8). Η μέση διάρκεια παρακολούθησης ήταν 12,3 έτη (±6,7, εύρος 2–41 έτη, διάμεσος=11 έτη). Δεν βρέθηκε σημαντική συσχέτιση μεταξύ των επιπέδων NfL και της ηλικίας έναρξης (p = 0,858), της αναπηρίας (OR καλοήθης έναντι μη καλοήθους: 0,916, p = 0,725) ή της βαρύτητας (OR μέτρια έναντι καλοήθους: 1,077, p = 0,791, OR σοβαρή έναντι καλοήθους: 1,163, p = 0,642). Αντίθετα, διαπιστώθηκε σημαντική συσχέτιση μεταξύ μεγαλύτερης ηλικίας έναρξης και αναπηρίας (OR καλοήθης έναντι μη καλοήθους: 1,073, p = 0,005), καθώς και βαρύτητας (OR μέτρια έναντι καλοήθους: 1,063, p = 0,039, OR σοβαρή έναντι καλοήθους: 1,122, p = 0,001). Επιπλέον, πραγματοποιήθηκε συστηματική ανασκόπηση στις βάσεις δεδομένων MEDLINE και SCOPUS, συλλέγοντας όλες τις διαθέσιμες μελέτες που αξιολογούσαν τα επίπεδα NfL είτε στο ΕΝΥ (98 μελέτες) είτε στο αίμα (150 μελέτες) ως βιοδείκτες στην ΠΣ. Οι μελέτες παρουσίαζαν μεγάλη ετερογένεια· ωστόσο, τα αποτελέσματα έδειξαν ότι τα NfL αποτελούν καλύτερο δείκτη κλινικής και/ή ακτινολογικής δραστηριότητας της νόσου σε περιορισμένα χρονικά διαστήματα (1–2 έτη) και όχι σε βάθος ετών, όπως ανέδειξε και η παρούσα μελέτη. Οι ισχυρότερες συσχετίσεις παρατηρήθηκαν με ακτινολογικές παραμέτρους, κυρίως με βλάβες με πρόσληψη γαδολινίου. Υπήρχε καλή συσχέτιση μεταξύ των επιπέδων στο ΕΝΥ και στο αίμα, αν και πολλές μελέτες ανέφεραν επίπεδα στο αίμα κάτω από το όριο ανίχνευσης. Τα NfL έδειξαν επίσης προοπτική ως δείκτες ανταπόκρισης στη θεραπεία, παρουσιάζοντας μείωση μετά την έναρξη θεραπείας. Στις περισσότερες εξεταζόμενες παραμέτρους, τα επίπεδα στο ΕΝΥ και στο αίμα μεταβάλλονταν προς την ίδια κατεύθυνση, με μοναδική απόκλιση αυτή που παρατηρήθηκε μεταξύ των διαφορετικών υποτύπων της νόσου: τα επίπεδα στο ΕΝΥ ήταν υψηλότερα στη διαλείπουσα-υποτροπιάζουσα ΠΣ, ενώ τα επίπεδα στο αίμα ήταν υψηλότερα στην προϊούσα ΠΣ. Συμπερασματικά, τα επίπεδα NfL στο ΕΝΥ δεν φαίνεται να αποτελούν τον ιδανικό προγνωστικό δείκτη για μακροχρόνια πρόγνωση. Απαιτείται περισσότερη έρευνα με εκτεταμένες περιόδους παρακολούθησης πέραν των 1–2 ετών, ώστε να επιβεβαιωθούν τα ευρήματά μας.