Η επίδραση του pembrolizumab στην επούλωση αναστομώσεων του παχέος εντέρου σε επίμυες

Abstract

Background: Pembrolizumab is a monoclonal antibody that targets the Programmed cell death-1 (PD-1) protein. Blocking this pathway alters T-cell activity and has been approved for the treatment of several malignancies, including microsatellite instability–high (MSI-H) and mismatch repair–deficient (dMMR) colorectal cancers. The aim of this study was to evaluate the effect of Pembrolizumab on colonic anastomotic healing in a rat model. Methods: Sixty male Wistar rats were randomly divided into two groups of 30: a control group and an experimental group receiving Pembrolizumab. Each group was further divided into three subgroups of 10 rats, which were sacrificed on postoperative day (POD) 3, 7, or 14. All animals underwent laparotomy, a one-centimeter segmental colectomy, and an end-to-end colonic anastomosis. Post-mortem evaluation included measuring anastomotic bursting pressure, tissue hydroxyproline levels, and histopathological assessment. Results: A statistically significant difference in bursting pressure (BP, P = 0.019) and rupture site (P = 0.033) was observed between the groups on POD 7. Tissue hydroxyproline levels were significantly lower in the Pembrolizumab-treated subgroups on POD 7 (P = 0.003) and POD 14 (P = 0.001). Histopathological analysis demonstrated significant differences on POD 3 in neovascularization (P = 0.026), fibroblast ingrowth (P = 0.005), and collagen deposition (P = 0.030), suggesting impaired inflammatory-phase healing. Conclusion: This experimental study suggests that a high single dose of Pembrolizumab may negatively affect colonic anastomotic healing in rats. Further studies are necessary to determine the safety of intestinal anastomosis in both emergency and elective clinical settings.

Εισαγωγή: Το Pembrolizumab είναι ένα μονοκλωνικό αντίσωμα που στοχεύει την πρωτεΐνη προγραμματισμένου κυτταρικού θανάτου-1 (PD-1). Ο αποκλεισμός αυτού του μονοπατιού μεταβάλλει τη δραστηριότητα των Τ-λεμφοκυττάρων και έχει εγκριθεί για τη θεραπεία διαφόρων κακοηθειών, συμπεριλαμβανομένων των καρκίνων του παχέος εντέρου με υψηλή μικροδορυφορική αστάθεια (MSI-H) και ανεπάρκεια επιδιόρθωσης ασυμφωνιών (dMMR). Σκοπός της παρούσας μελέτης ήταν η αξιολόγηση της επίδρασης τoυ Pembrolizumab στην επούλωση αναστομώσεων παχέος εντέρου σε επίμυες. Μέθοδοι: Εξήντα άρρενες επίμυες τύπου Wistar κατανεμήθηκαν τυχαιοποιημένα σε δύο ομάδες των 30: ομάδα ελέγχου και ομάδα παρέμβασης η οποία έλαβε Pembrolizumab. Κάθε ομάδα υποδιαιρέθηκε περαιτέρω σε τρεις υποομάδες των 10 ζώων, οι οποίες θυσιάστηκαν τη μετεγχειρητική ημέρα 3, 7 ή 14. Σε όλα τα ζώα πραγματοποιήθηκε λαπαροτομία, τμηματική κολεκτομή ενός εκατοστού και τελικοτελική κολική αναστόμωση. Η αξιολόγηση της επούλωσης της αναστόμωσης περιλάμβανε τη μέτρηση της πίεσης ρήξης, των επιπέδων υδροξυπρολίνης στους ιστούς και ιστοπαθολογική εκτίμηση. Αποτελέσματα: Παρατηρήθηκε στατιστικώς σημαντική διαφορά στην πίεση διάσπασης (P = 0,019) και στο σημείο ρήξης (P = 0,033) μεταξύ των υποομάδων που θυσιάστηκαν την 7η μετεγχειρητική ημέρα. Τα επίπεδα υδροξυπρολίνης στους ιστούς ήταν σημαντικά χαμηλότερα στις υποομάδες που έλαβαν Pembrolizumab την 7η (P = 0,003) και τη 14η μετεγχειρητική ημέρα (P = 0,001). Η ιστοπαθολογική ανάλυση ανέδειξε στατιστικά σημαντικές διαφορές τη 3η μετεγχειρητική ημέρα ως προς τη νεοαγγειογένεση (P = 0,026), τη διήθηση ινοβλαστών (P = 0,005) και την εναπόθεση κολλαγόνου (P = 0,030), υποδηλώνοντας διαταραχή της φλεγμονώδους φάσης της επούλωσης. Συμπεράσματα: Η παρούσα πειραματική μελέτη υποδηλώνει ότι μία υψηλή εφάπαξ δόση Pembrolizumab ενδέχεται να επηρεάζει αρνητικά την επούλωση των αναστομώσεων του παχέος εντέρου σε επίμυες. Απαιτούνται περαιτέρω μελέτες για τον καθορισμό της ασφάλειας των εντερικών αναστομώσεων τόσο σε επείγοντα όσο και σε προγραμματισμένα κλινικά πλαίσια.