Προγνωστικοί παράγοντες στο μεταπλαστικό καρκίνο του μαστού

Abstract

Breast cancer is the most common malignancy and the second leading cause of death among women. Metaplastic breast carcinoma (MpBC) is a rare, poorly differentiated type of breast cancer characterized by the presence of ductal carcinoma components along with areas containing matrix-producing cells, spindle-shaped cells, or sarcomatoid or squamous differentiation. In most cases, MpBC lacks hormone receptor expression and carries a poor prognosis. Its incidence ranges from 0.2% to 5%. The Hippo signaling pathway has recently been associated with cancer progression and resistance to adjuvant therapy. The aim of the present study was to evaluate the expression of Hippo pathway effectors TAZ, YAP1, CCND1, and CTGF in MpBC and their correlation with the clinicopathological characteristics of the disease. This pathway is a molecular growth-regulating pathway first discovered in the 1990s in Drosophila melanogaster. Specifically, it plays an essential role in organ size control, tissue regeneration, wound healing, and stem cell self-renewal by maintaining a balance between cell proliferation and apoptosis. The Hippo pathway includes the kinases MST1/2 and LATS1/2. When the pathway is active, it leads to the inactivation (via phosphorylation) of TAZ/YAP, resulting in their binding to the 14-3-3 protein, their retention in the cytoplasm, and their subsequent degradation. In contrast, when the pathway is inactive, TAZ/YAP translocate into the nucleus, interact with target genes, and promote tumorigenesis. This is a retrospective study, in which formalin-fixed paraffin-embedded (FFPE) tissue samples were collected from 44 women with MpBC who were treated in our department, and were analyzed using immunohistochemistry and real-time PCR. Strong nuclear YAP/TAZ expression was found in 61.4%% (27/44) of the included patients. Expression of CCND1 and CTGF genes were 3.9% and 12.5% respectively. Patients presenting at an advanced stage had a statistically worse prognosis compared to the ones diagnosed with stage IA disease. Adjuvant chemotherapy was associated with better overall survival, while disease recurrence was significantly associated with a worse prognosis. Advanced stage at diagnosis and disease recurrence were significantly associated with worse prognosis in MpBC. However, adjuvant chemotherapy significantly led to better overall survival. The Hippo pathway is frequently deregulated (nuclear YAP/TAZ in 61.4% of patients), suggesting it is a compelling novel therapeutic target for this aggressive disease.

Ο καρκίνος του μαστού αποτελεί την πρώτη αιτία κακοήθειας και τη δεύτερη αιτία θανάτου στο γυναικείο φύλο. Το μεταπλαστικό καρκίνωμα του μαστού (MpBC) είναι ένας σπάνιος, φτωχά διαφοροποιημένος καρκίνος του μαστού που ορίζεται από την παρουσία πορογενούς καρκινώματος μαζί με περιοχές με matrix producing κύτταρα, με ατρακτοειδή κύτταρα, με σαρκωματώδη ή πλακώδη διαφοροποίηση. Στις περισσότερες περιπτώσεις, δεν εκφράζει ορμονικούς υποδοχείς και έχει κακή πρόγνωση. Η συχνότητα εμφάνισης του κυμαίνεται από 0.2-5%. Το μοριακό μονοπάτι Hippo συσχετίστηκε πρόσφατα με την εξέλιξη του καρκίνου και την αντίσταση στην επικουρική θεραπεία. Σκοπός της παρούσας μελέτης ήταν η αξιολόγηση της έκφρασης των μετατροπέων του μονοπατιού Hippo TAZ, YAP1, CCDN1 και CTGF στο MpBC και η σχέση τους με τα κλινικοπαθολογικά χαρακτηριστικά της νόσου. Το μονοπάτι σηματοδότησης Hippo είναι μια μοριακή οδό ανάπτυξης που ανακαλύφθηκε στη δεκαετία του ’90 στη Δροσόφιλα (Drosophila melanogaster). Συγκεκριμένα, το μονοπάτι αυτό ,κατέχει σημαντικό ρόλο στο μέγεθος των οργάνων, την αναγέννηση των ιστών, την επούλωση τραυμάτων και στην αυτοσυντήρηση των βλαστικών κυττάρων, διατηρώντας την ισορροπία ανάμεσα στον κυτταρικό πολλαπλασιασμό και στην απόπτωση. Το μονοπάτι σηματοδότησης Hippo περιλαμβάνει τις κινάσεις MST1/2 και LATS1/2. Όταν, το Hippo μονοπάτι είναι ενεργό, τότε επιτυγχάνεται η μη-ενεργή φωσφορυλίωση του TAZ/YAP με αποτέλεσμα τη σύνδεσή τους με την πρωτεΐνη 14-3-3, τη παραμονή τους στο κυτταρόπλασμα και την αποδόμησή τους. Η απενεργοποίηση του μονοπατιού οδηγεί στη μεταφορά του TAZ/YAP στο πυρήνα και την αλληλεπίδραση του με το γονίδιο-στόχο και στην καρκινογένεση. Πρόκειται για μία αναδρομική μελέτη, όπου συλλέχθηκαν ιστοί που είχαν σταθεροποιηθεί με φορμόλη και ενσωματωθεί σε παραφίνη (FFPE) από 44 γυναίκες με MpBC, οι οποίοι υποβλήθηκαν σε θεραπεία, αναλύθηκαν με ανοσοϊστοχημεία και real time- PCR. Ισχυρή πυρηνική έκφραση των YAP/TAZ παρατηρήθηκε στο 61,4% (27/44) των ασθενών που περιλαμβάνονταν στη μελέτη. Η έκφραση των γονιδίων CCND1 και CTGF ήταν 3,9% και 12,5% αντίστοιχα. Οι ασθενείς που παρουσιάστηκαν σε προχωρημένο στάδιο είχαν στατιστικά χειρότερη πρόγνωση σε σύγκριση με εκείνες που διαγνώστηκαν με νόσο σταδίου ΙΑ. Η επικουρική χημειοθεραπεία συσχετίστηκε με καλύτερη συνολική επιβίωση, ενώ η υποτροπή της νόσου συσχετίστηκε σημαντικά με χειρότερη πρόγνωση. Το προχωρημένο στάδιο κατά τη διάγνωση και η υποτροπή της νόσου συσχετίστηκαν σημαντικά με χειρότερη πρόγνωση στο MpBC. Αντιθέτως, η επικουρική χημειοθεραπεία συσχετίστηκε με σημαντικά καλύτερη συνολική επιβίωση. Η σηματοδότηση της οδού Hippo φαίνεται να είναι απορυθμισμένη σε έναν υποπληθυσμό ασθενών με MpBC (πυρηνική έκφραση YAP/TAZ στο 61,4% των ασθενών), γεγονός που υποδηλώνει ότι αποτελεί έναν πολλά υποσχόμενο νέο θεραπευτικό στόχο για αυτή την επιθετική μορφή της νόσου.