Κλινικο-εργαστηριακή προσέγγιση σε παιδιατρικούς και εφηβικούς ασθενείς με Ιστιοκυττάρωση

Abstract

Introduction Childhood histiocytoses, with Langerhans Cell Histiocytosis (LCH) being the most prevalent form, represent a diverse group of rare disorders distinguished by infiltration of multiple organs by myeloid lineage cells. The clinical presentation of histiocytoses spans a wide spectrum, ranging from benign, self-limiting lesions to aggressive malignancies and systemic inflammatory syndromes. Diagnosis is based on the combined evaluation of histological, clinical, and radiological data, and is particularly difficult and demanding due to overlapping histopathological and immunophenotypic features, as well as genetic complexity. Biopsy specimens exhibiting histiocytic infiltration frequently demonstrate somatic mutations in genes that activate the MAPK signaling pathway, with the BRAFV600E mutation being the most prevalent. A comprehensive diagnostic approach and molecular classification are required for accurate prognosis, which may range from spontaneous remission to severe, diffuse life-threatening disease. Targeted therapies with BRAF or MEK inhibitors have significantly contributed to the treatment of resistant forms of the disease. Methods In this thesis, clinical and laboratory data were recorded from 2012 to 2024, with emphasis on disease extent, age at diagnosis, sex, organ involvement, laboratory findings at diagnosis, response to initial treatment, risk of relapse, as well as the existence of an association between these parameters and the presence of the BRAFV600E mutation. Results During the study period, 47 children and adolescents were diagnosed with LCH and 9 children with other non-LCH histiocytoses. Of the 47 patients, twenty-seven (57.45%) were boys and twenty (42.55%) were girls. The median age at diagnosis was 6.20 years, and less than one third of individuals were under 324years old at the time of diagnosis. The majority, 43/47 (91.49%), were diagnosed with single-system LCH, with a higher proportion 35/47 (81.40%) being single-system and unifocal. More specifically, bone involvement occurred in 32/43 patients (74.42%), skin in 7/43 (16.28%), lymph nodes in 1/43 (2.33%), and other organs in 3/43 (6.98%). Regarding cases of multisystem involvement, 3/4 (75.00%) were identified as RO- and 1/4 (25.00%) as RO+. During the study period, 9 patients (5 girls/4 boys) were diagnosed with non-LCH histiocytoses. Seven children were diagnosed with juvenile xanthogranuloma, one with histiocytic sarcoma of the tibia, and one with Rosai-Dorfman disease of the CNS. The mean age at diagnosis among patients with non-LCH was 1.24 years. Among the patients with juvenile xanthogranuloma, 5/7 had localised skin disease, 1/7 localised liver disease, and 1/7 had a systemic form and therefore received intensive chemotherapy. In LCH patients who were tested for BRAFV600E , the mutation was detected in 57.14%. Age under 3 years and increased LDH levels at diagnosis were marginally associated with the presence of the BRAFV600E mutation. BRAFV600E mutation was present in all cases of patients with multisystem disease. Event-free survival (EFS) at 5 years was 80.0%, 91.7%, and 74.1% for negative, positive, and unknown BRAFV600E status respectively, without statistically significant differences. Conclusions This is the first study regarding the detection of the BRAFV600E mutation in children and adolescents in Greece with Langerhans Cell Histiocytosis. Although statistical significance was not established, this group suggests an association between the presence of the BRAFV600E mutation, more aggressive disease, and younger age. Further studies are required to confirm these observations and to evaluate the usefulness of assessing BRAF as a tool for guiding therapeutic choices.

Εισαγωγή Οι ιστιοκυτταρώσεις στην παιδική ηλικία, με συχνότερη την Ιστιοκυττάρωση Langerhans, αποτελούν μια ετερογενή κατηγορία σπάνιων νοσημάτων, που χαρακτηρίζονται από διήθηση διαφόρων οργάνων από μυελοειδή κύτταρα. Η κλινική εικόνα των Ιστιοκυτταρώσεων καλύπτει ένα ευρύ φάσμα, από καλοήθεις, αυτοπεριοριζόμενες βλάβες έως επιθετικές κακοήθειες και συστηματικά φλεγμονώδη σύνδρομα. Η διάγνωση βασίζεται στη συνδυαστική αξιολόγηση ιστολογικών, κλινικών και ακτινολογικών δεδομένων και είναι ιδιαίτερη δύσκολή και απαιτητική λόγω των επικαλυπτόμενων ιστοπαθολογικών και ανοσοφαινοτυπικών χαρακτηριστικών, καθώς και της γενετικής πολυπλοκότητας Στη συντριπτική πλειονότητα των περιπτώσεων, τα δείγματα βιοψίας που παρουσιάζουν διήθηση από ιστιοκύτταρα εμφανίζουν σωματικές μεταλλάξεις σε γονίδια που ενεργοποιούν την οδό σηματοδότησης MAPΚ, με συχνότερη τη μετάλλαξη BRAFV600E. Η ολοκληρωμένη διαγνωστική προσέγγιση και η μοριακή ταξινόμηση είναι απαραίτητες για ακριβή πρόγνωση, η οποία ενδέχεται να κυμαίνεται από αυτόματη ύφεση έως σοβαρή, διάχυτη νόσο απειλητική για τη ζωή. Οι στοχευμένες θεραπείες με αναστολείς BRAF ή MEK έχουν συμβάλει ουσιαστικά στη θεραπευτική αντιμετώπιση ανθεκτικών μορφών της νόσου. Μέθοδοι Στην παρούσα διατριβή πραγματοποιήθηκε η καταγραφή των κλινικό-εργαστηριακών δεδομένων με έμφαση στην έκταση της νόσου, την ηλικία κατά τη διάγνωση, το φύλο, την προσβολή οργάνων, τα εργαστηριακά ευρήματα κατά τη διάγνωση, την ανταπόκριση στην αρχική θεραπεία, τον κίνδυνο υποτροπής καθώς και την ύπαρξης συσχέτισης των ανωτέρω παραμέτρων με την παρουσία της μετάλλαξης BRAFV600E. Αποτελέσματα Κατά την περίοδο της μελέτης από το 2012 έως το 2024, 47 παιδιά και έφηβοι διαγνώστηκαν με LCH και 9 παιδιά με άλλες non-LCH Ιστιοκυτταρώσεις. Από τους 47 ασθενείς, είκοσι επτά (57,45%) ήταν αγόρια και είκοσι (42,55%) ήταν22κορίτσια. Η διάμεση ηλικία κατά τη διάγνωση ήταν 6,20 έτη και λιγότερο από το ένα τρίτο των ατόμων ήταν κάτω των 3 ετών κατά τη στιγμή της διάγνωσης. Η πλειονότητα των ατόμων, 43/47 (91,49%), διαγνώστηκε με μονοσυστηματική LCH, με υψηλότερο ποσοστό 35/47 (81,40%) να είναι μονοσυστηματική και μονοεστιακή. Πιο συγκεκριμένα, η προσβολή στα οστά αφορούσε 32/43 ασθενείς (74,42%), στο δέρμα 7/43 (16,28%), στους λεμφαδένες 1/43 (2,33%) και σε άλλα όργανα 3/43 (6,98%). Όσον αφορά τις περιπτώσεις πολυσυστηματικής προσβολής, 3/4 (75,00%) ταυτοποιήθηκαν με RO- και 1/4 (25,00%) με RO+. Κατά την περίοδο της μελέτης διαγνώστηκαν 9 ασθενείς (5 κορίτσια/4 αγόρια) με non-LCH Ιστιοκυτταρώσεις. Επτά παιδιά διεγνώσθησαν με νεανικό ξανθοκοκκίωμα, ένα με Ιστιοκυτταρικό σάρκωμα κνήμης και ένα με Νόσο Rosai-Dorfman στο ΚΝΣ. Η μέση ηλικία διάγνωσης στους ασθενείς με non-LCH ήταν 1,24 έτη. Μεταξύ των ασθενών με νεανικό ξανθοκοκκίωμα 5/7 είχαν εντοπισμένη δερματική νόσο, 1/7 εντοπισμένη νόσο στο ήπαρ και 1/7 συστηματική μορφή της νόσου και για το λόγο αυτό έλαβε εντατική χημειοθεραπεία. Στους ασθενείς με LCH στους οποίους έγινε έλεγχος για BRAFV600E, η μετάλλαξη ανιχνεύθηκε σε ποσοστό 57,14%. Η ηλικία κάτω των 3 ετών και τα αυξημένα επίπεδα LDH κατά τη διάγνωση συσχετίστηκαν οριακά με την παρουσία της μετάλλαξης BRAFV600E. Μετάλλαξη BRAFV600E ήταν παρούσα σε όλες τις περιπτώσεις ασθενών με πολυσυστηματική νόσο. Η επιβίωση χωρίς συμβάντα (EFS) στα 5 έτη ήταν 80,0%, 91,7% και 74,1% για αρνητικό, θετικό και άγνωστό status BRAFV600E αντίστοιχα, χωρίς να παρατηρούνται στατιστικά σημαντικές διαφορές. Συμπεράσματα Πρόκειται για την πρώτη μελέτη σχετικά με την ανίχνευση της μετάλλαξης BRAFV600E σε παιδιά και εφήβους στην Ελλάδα με Ιστιοκυττάρωση Langerhans. Παρόλο που δεν προέκυψε στατιστική σημαντικότητα, η συγκεκριμένη ομάδα δείχνει μια συσχέτιση της παρουσίας BRAFV600E μετάλλαξης με πιο επιθετική νόσο και μικρότερη ηλικία. Απαιτούνται περαιτέρω μελέτες για να επιβεβαιωθούν αυτές οι παρατηρήσεις και να αξιολογηθεί η χρησιμότητα της αξιολόγησης του BRAF ως εργαλείο καθοδήγησης θεραπευτικών επιλογών.