Η συμβολή του συστήματος Ιντερφερόνης Ι-ΙΙ στην παθογένεση των απομυελινωτικών νόσων του κεντρικού νευρικού συστήματος

Abstract

Objective. While multiple sclerosis (MS) is considered the cornerstone of autoimmune demyelinating central nervous system (CNS) disorders, systemic autoimmune diseases (SADs) are important MS mimickers. We sought to explore whether distinct clinical, laboratory and imaging characteristics along with quantitation of peripheral blood type I interferon (IFN) activity could aid in differentiating between them. Methods. 193 consecutive patients with clinical and/or radiological features suggestive of CNS demyelination underwent full clinical, laboratory and imaging evaluation, including testing for specific antibodies against 15 cellular antigens. Expression analysis of type I IFN-inducible genes (MX-1, IFIT-1, IFI44) was performed by real time PCR and a type I IFN score, reflecting type I IFN peripheral activity, was calculated. After joint neurological and rheumatological evaluation and one year of follow-up, patients were classified into MS spectrum and CNS autoimmune disorders. Results. While 66.3% (n=128) of the patients were diagnosed with MS spectrum disorders (predominantly relapsing-remitting MS), 24.9% (n=48) were included in the CNS autoimmune group and out of those, one fourth met criteria for SAD (6.7% of the cohort, n=13); the rest (18.1% of the cohort, n=35) despite showing evidence of systemic autoimmunity, did not fulfill SAD criteria and comprised the “demyelinating disease with autoimmune features” (DAF) subgroup. Compared to MS spectrum, CNS autoimmune patients were older, more frequently females, with increased rates of hypertension/hyperlipidemia, family history of autoimmunity, cortical dysfunction, anti-nuclear antibody titers ≥1/320, anticardiolipin IgM positivity and atypical for MS magnetic resonance imaging lesions. Conversely, lower rates of infratentorial and corpus callosum MRI lesions, cerebrospinal fluid T2 oligoclonal bands and IgG index positivity were observed in CNS autoimmune patients. Patients fulfilling SAD criteria, but not DAF group, had significantly higher peripheral blood type I IFN scores at baseline compared to MS spectrum (77.4±97.3 vs 5.1±17.1, p-value: 0.0001).Conclusion. Our study suggests that underlying systemic autoimmunity is not uncommon in patients evaluated for possible CNS demyelination. Distinct clinical, imaging and laboratory characteristics can aid in early differentiation between MS and CNS-involving systemic autoimmunity allowing for optimal therapeutic strategies. Activated type I IFN pathway could be a key mediator among MS-like-presenting SADs and therefore a potential therapeutic target.

ΣΚΟΠOΣ. Ενώ η πολλαπλή σκλήρυνση (ΠΣ) θεωρείται ο ακρογωνιαίος λίθος των αυτοάνοσων απομυελινωτικών διαταραχών του ΚΝΣ, τα συστηματικά αυτοάνοσα νοσήματα (ΣΑΝ) αποτελούν σημαντικούς μιμητές της. Στόχος μας ήταν να διερευνήσουμε εάν διακριτά κλινικά, εργαστηριακά και απεικονιστικά χαρακτηριστικά, σε συνδυασμό με την ποσοτικοποίηση της δραστηριότητας της ιντερφερόνης τύπου Ι (type I IFN) στο περιφερικό αίμα, θα μπορούσαν να βοηθήσουν στη διαφοροδιάγνωση μεταξύ τους. ΜΕΘΟΔΟΛΟΓΙΑ. 193 διαδοχικοί ασθενείς με απεικονιστικά χαρακτηριστικά υποδηλωτικά απομυελινωτικής νόσου ΚΝΣ, με ή χωρίς σχετικές κλινικές εκδηλώσεις, υποβλήθηκαν σε πλήρη κλινική, εργαστηριακή και απεικονιστική αξιολόγηση, συμπεριλαμβανομένου ελέγχου για ειδικά αυτοαντισώματα έναντι 15 κυτταρικών αντιγόνων. Η ανάλυση έκφρασης γονιδίων που επάγονται από την IFN τύπου Ι (MX-1, IFIT-1, IFI44) πραγματοποιήθηκε με real-time PCR και υπολογίστηκε το type I IFN score, το οποίο αντανακλά την περιφερική δραστηριότητά της. Μετά από κοινή νευρολογική/ρευματολογική αξιολόγηση και παρακολούθηση ενός έτους, οι ασθενείς ταξινομήθηκαν είτε στο φάσμα της ΠΣ είτε στην ομάδα «αυτοάνοσες διαταραχές του ΚΝΣ» (CNS autoimmune group).ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ. Ενώ το 66,3% (n=128) των ασθενών διαγνώστηκε με διαταραχές του φάσματος της ΠΣ (κυρίως διαλείπουσα-υποτροπιάζουσα), το 24,9% (n=48) συμπεριλήφθηκε στην ομάδα CNS autoimmune και από αυτούς, το ένα τέταρτο πληρούσε τα κριτήρια για ΣΑΝ (6,7% της κοορτής, n=13). Οι υπόλοιποι (18,1% της κοορτής, n=35), παρά την ύπαρξη ενδείξεων συστηματικής αυτοανοσίας, δεν πληρούσαν κριτήρια ΣΑΝ και αποτέλεσαν την υποομάδα «απομυελινωτική νόσος με αυτοάνοσα χαρακτηριστικά» [demyelinating disease with autoimmune features (DAF)]. Σε σύγκριση με το φάσμα της ΠΣ, οι CNS autoimmune ασθενείς ήταν μεγαλύτερης ηλικίας, συχνότερα γυναίκες, με αυξημένα ποσοστά υπέρτασης/υπερλιπιδαιμίας, οικογενειακό ιστορικό αυτοανοσίας, φλοιική δυσλειτουργία, τίτλους αντιπυρηνικών αντισωμάτων (ANA) ≥1/320, θετικότητα IgM αντικαρδιολιπινών και άτυπες για ΠΣ βλάβες στη μαγνητική τομογραφία (MRI) εγκεφάλου. Αντιθέτως, χαμηλότερα ποσοστά υποσκηνιδιακών βλαβών και βλαβών του μεσολοβίου στην MRI, ολιγοκλωνικών ζωνών T2 στο ΕΝΥ και θετικότητας IgG-index παρατηρήθηκαν στους ασθενείς CNS autoimmune. Οι ασθενείς που πληρούσαν τα κριτήρια SAN, αλλά όχι η ομάδα DAF, είχαν σημαντικά υψηλότερa type I IFN scores στο περιφερικό αίμα κατά την αρχική εκτίμηση (baseline) σε σύγκριση με το φάσμα της ΠΣ [median (IQR)]: 50,18 (152,50) vs -0,64 (6,75), p-value: 0,0001. ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑ. Η μελέτη μας υποδηλώνει ότι η υποκείμενη συστηματική αυτοανοσία δεν είναι ασυνήθιστη σε ασθενείς που αξιολογούνται για πιθανή φλεγμωνώδη απομυελίνωση ΚΝΣ. Διακριτά κλινικά, απεικονιστικά και εργαστηριακά χαρακτηριστικά μπορούν να βοηθήσουν στην πρώιμη διαφοροποίηση μεταξύ ΠΣ και συστηματικής αυτοανοσίας με συμμετοχή του ΚΝΣ, επιτρέποντας βέλτιστες θεραπευτικές στρατηγικές. Το ενεργοποιημένο μονοπάτι της IFN τύπου Ι θα μπορούσε να αντιπροσωπεύει έναν βασικό μηχανισμό στα ΣΑΝ με εκδηλώσεις MS-like και, ως εκ τούτου, έναν δυνητικό θεραπευτικό στόχο.