Ανάπτυξη και μελέτη καινοτόμων μη ισοκυανικών πολυουρεθανών και βιοπροερχόμενων πολυεστέρων ως φορείς ενθυλάκωσης δραστικών ουσιών για βιοϊατρικές εφαρμογές

Abstract

The development of advanced polymeric materials for biomedical applications has attracted considerable scientific interest over recent decades, particularly in the fields of drug delivery and controlled release systems. The increasing demand for safer, more sustainable, and functionally tunable biomaterials has directed research toward biobased polymers and alternative synthetic routes that minimize toxicity while enabling precise control over physicochemical properties. Within this context, polymeric carriers capable of encapsulating and releasing active pharmaceutical ingredients in a controlled manner constitute a critical area of investigation, as they can enhance drug stability and bioavailability, improve therapeutic efficacy, and reduce adverse effects. The thesis focuses on the development and systematic investigation of polyurethanes, innovative non-isocyanate polyurethanes (NIPUs), and biobased polyesters as polymeric carriers for the encapsulation of active pharmaceutical substances with potential biomedical applications. Emphasis is placed on material design, sustainable synthetic strategies, and structure–property relationships, as well as on the evaluation of the suitability of the resulting polymeric systems for drug encapsulation and delivery.Initially, poly(ε-caprolactone) (PCL)-based polyurethanes with various molecular weights are synthesized via conventional isocyanate chemistry and employed as model systems for material optimization and structure–property analysis. Subsequently, biobased aliphatic polyesters are investigated as polymeric systems owing to their biodegradability, favorable mechanical properties, and increasing relevance in biomedical and pharmaceutical research. Attention is devoted to poly(butylene succinate) (PBSu), a biobased and biodegradable polyester synthesized from renewable resources, and to its modification through copolymerization with cutin, a naturally occurring macromolecule isolated from plant waste, specifically tomato-processing by-products. Cutin is introduced as a sustainable modifier to tailor the crystallinity, hydrophilicity, degradation behavior, and functional group availability of PBSu-based materials. PBSu–cutin copolymers are investigated as potential drug delivery carriers, offering a balance between structural stability and controlled degradability. Encapsulation of paliperidone palmitate, a poorly water-soluble active pharmaceutical ingredient widely used in long-acting formulations, is performed within PBSu–cutin copolymers to assess their ability to accommodate hydrophobic drugs and function as sustained-release systems. The effects of polymer composition, crystallinity, and matrix morphology on drug loading and release behavior are systematically evaluated. A central objective of this work is also the investigation of non-isocyanate polyurethane systems, aiming to eliminate the use of toxic isocyanates traditionally employed in polyurethane synthesis, which raise concerns regarding biocompatibility and long-term safety in biomedical environments. In this framework, NIPUs synthesized via environmentally benign routes are explored as polymeric carriers for applications involving direct or indirect contact with pharmaceutical compounds. Their chemical structure, tunable segmental architecture, and compatibility with biobased building blocks render NIPUs promising materials for next-generation drug delivery systems. NIPUs are further evaluated as versatile carriers for the encapsulation of active substances with different physicochemical characteristics. Chloramphenicol, a small-molecule antibiotic with amphiphilic character is encapsulated in NIPU-based systems using different encapsulation approaches. A key feature of the present work is the emphasis on understanding the relationships between polymer chemical structure, processing conditions, and functional performance, rather than solely focusing on end-product development. Comprehensive characterization, including spectroscopic, thermal, morphological, and mechanical analyses, is employed to correlate structure with properties across all polymeric systems studied, enabling the identification of critical parameters governing material behavior, degradation tendencies, and interactions with encapsulated drugs. Overall, this doctoral research advances the understanding of how polymer chemistry can be leveraged to develop functional drug encapsulation carriers for biomedical applications. Through the systematic investigation of non-isocyanate polyurethanes and biobased polyesters, and the careful selection of encapsulation systems based on safety-oriented criteria, this work establishes a framework for the development of polymeric carriers with improved environmental and biological profiles. The findings are expected to contribute to future research in drug delivery and sustainable polymer science, providing a solid foundation for the rational design of advanced polymeric systems tailored to biomedical applications.

Η ανάπτυξη προηγμένων πολυμερικών υλικών για βιοϊατρικές εφαρμογές έχει προσελκύσει έντονο επιστημονικό ενδιαφέρον τις τελευταίες δεκαετίες, ιδιαίτερα στους τομείς της χορήγησης φαρμάκων και των συστημάτων ελεγχόμενης αποδέσμευσης. Η αυξανόμενη ανάγκη για ασφαλέστερα, βιώσιμα και λειτουργικά ρυθμιζόμενα βιοϋλικά έχει κατευθύνει την έρευνα προς βιοπροερχόμενα πολυμερή και εναλλακτικές συνθετικές οδούς, οι οποίες ελαχιστοποιούν την τοξικότητα, ενώ παράλληλα επιτρέπουν ακριβή έλεγχο των φυσικοχημικών τους ιδιοτήτων. Στο πλαίσιο αυτό, πολυμερικοί φορείς ικανοί να ενθυλακώνουν και να αποδεσμεύουν δραστικές φαρμακευτικές ουσίες με ελεγχόμενο τρόπο αποτελούν κρίσιμο πεδίο μελέτης, καθώς δύνανται να βελτιώσουν τη σταθερότητα και τη βιοδιαθεσιμότητα των φαρμάκων, να ενισχύσουν τη θεραπευτική τους αποτελεσματικότητα και να μειώσουν τις ανεπιθύμητες ενέργειες. Η παρούσα διδακτορική διατριβή επικεντρώνεται στην ανάπτυξη και τη συστηματική διερεύνηση πολυουρεθανών, καινοτόμων μη ισοκυανικών πολυουρεθανών (NIPUs) και βιοπροερχόμενων πολυεστέρων ως πολυμερικών φορέων για την ενθυλάκωση δραστικών φαρμακευτικών ουσιών με προοπτική βιοϊατρικών εφαρμογών. Ιδιαίτερη έμφαση δίνεται στον σχεδιασμό των υλικών, στις βιώσιμες συνθετικές και στρατηγικές καθώς και στις σχέσεις δομής–ιδιοτήτων. Επιπλέον, αξιολογείται η καταλληλότητα των παραγόμενων πολυμερικών συστημάτων για εφαρμογές ενθυλάκωσης και χορήγησης φαρμάκων. Αρχικά, πολυουρεθάνες βασισμένες σε πολυ(ε-καπρολακτόνη) PCL με διαφορετικά μοριακά βάρη, συντίθενται μέσω συμβατικής ισοκυανικής χημείας, περιλαμβάνονται ως πρότυπα συστήματα για τη βελτιστοποίηση των υλικών και τη μελέτη σχέσεων δομής–ιδιοτήτων. Οι πολυουρεθάνες εξετάζονται ως προς την ικανότητά τους για αυτοΐαση. Στη συνέχεια, διερευνώνται βιοπροερχόμενοι αλειφατικοί πολυεστέρες ως πολυμερικά συστήματα, λόγω της βιοαποικοδομησιμότητάς τους, των ευνοϊκών μηχανικών ιδιοτήτων τους και της αυξανόμενης σημασίας τους στη βιοϊατρική και φαρμακευτική έρευνα. Ιδιαίτερη προσοχή δίνεται στον πολυ(ηλεκτρικό βουτυλενεστέρα) (PBSu), έναν βιοπροερχόμενο και βιοαποικοδομήσιμο πολυεστέρα που συντίθεται από ανανεώσιμες πρώτες ύλες, καθώς και στην τροποποίησή του μέσω συμπολυμερισμού με το βιοπροερχόμενο μακρομόριο, την κουτίνη. Η κουτίνη, αποτελεί ένα φυσικό μακρομόριο που απομονώνεται από φυτικά απόβλητα, και συγκεκριμένα από παραπροϊόντα επεξεργασίας της ντομάτας και εισάγεται με σκοπό να επηρεάσει την κρυσταλλικότητα, την υδροφιλικότητα, τη συμπεριφορά αποικοδόμησης και τη διαθεσιμότητα λειτουργικών ομάδων των υλικών PBSu. Τα συμπολυμερή PBSu_cutin μελετώνται ως δυνητικοί φορείς χορήγησης δραστικών ουσιών, προσφέροντας ισορροπία μεταξύ δομικής σταθερότητας και ελεγχόμενης αποικοδόμησης. Η ενθυλάκωση της παλιπεριδόνης παλμιτικής, μιας δυσδιάλυτης δραστικής ουσίας που χρησιμοποιείται ευρέως σε μακράς δράσης σκευάσματα, πραγματοποιείται εντός συμπολυμερών PBSu_cutin. Το σύστημα αυτό αξιοποιείται ως πρότυπο για τη διερεύνηση της ικανότητας των βιοπροερχόμενων πολυεστέρων να φιλοξενούν υδρόφοβες φαρμακευτικές ουσίες και να λειτουργούν ως φορείς παρατεταμένης αποδέσμευσης. Η επίδραση της σύστασης του πολυμερούς, της κρυσταλλικότητας και της μορφολογίας της μήτρας στη φόρτωση και την αποδέσμευση του φαρμάκου εξετάζεται και συσχετίζεται με τη δομή της πολυμερικής μήτρας. Κεντρικό στόχο της παρούσας εργασίας αποτελεί και η διερεύνηση μη-ισοκυανικών πολυουρεθανικών συστημάτων, στοχεύοντας στην αποφυγή της χρήσης των τοξικών ισοκυανικών οι οποίες χρησιμοποιούνται παραδοσιακά στη σύνθεση πολυουρεθανών αλλά εγείρουν σημαντικά ζητήματα βιοσυμβατότητας και μακροχρόνιας ασφάλειας σε βιοϊατρικά περιβάλλοντα. Στο πλαίσιο αυτό, οι μη ισοκυανικές πολυουρεθάνες που συντίθενται μέσω περιβαλλοντικά φιλικών και «πράσινων» συνθετικών διαδρομών και εξετάζονται ως υλικά για εφαρμογές που απαιτούν επαφή με δραστικές φαρμακευτικές ουσίες. Η χημική τους δομή, η ρυθμιζόμενη τμηματική αρχιτεκτονική και η δυνατότητα ενσωμάτωσης βιοπροερχόμενων δομικών μονάδων καθιστούν τις NIPUs ελκυστικά πολυμερικά συστήματα για την ανάπτυξη φορέων νέας γενιάς. Οι μη ισοκυανικές πολυουρεθάνες διερευνώνται περαιτέρω ως ευέλικτοι φορείς για την ενθυλάκωση δραστικών ουσιών, και συγκεκριμένα της χλωραμφενικόλης, ένα μικρού μοριακού βάρους αντιβιοτικού με αμφιφιλικό χαρακτήρα. Αξιολογείται η ικανότητά τους να ενθυλακώσουν και να απελευθερώσουν ελεγχόμενα τη δραστική ουσία και ταυτόχρονα εξετάζεται η αποτελεσματικότητα τους ως προς την ικανότητα διαπερατότητας του δέρματος. Κεντρικό χαρακτηριστικό της παρούσας εργασίας αποτελεί η έμφαση στην κατανόηση της σχέσης μεταξύ της χημικής δομής των πολυμερών, των συνθηκών επεξεργασίας και της λειτουργικής απόδοσης των υλικών. Για τον σκοπό αυτό, εφαρμόζεται εκτενής χαρακτηρισμός, που περιλαμβάνει φασματοσκοπικές, θερμικές, και μορφολογικές αναλύσεις, με στόχο τη συσχέτιση της δομής με τις ιδιότητες σε όλα τα εξεταζόμενα πολυμερικά συστήματα. Ο ολοκληρωμένος χαρακτηρισμός επιτρέπει την ταυτοποίηση κρίσιμων παραμέτρων που διέπουν τη συμπεριφορά των υλικών, τις τάσεις αποικοδόμησης και τις αλληλεπιδράσεις με τις ενθυλακωμένες δραστικές ουσίες. Συνολικά, η παρούσα διδακτορική διατριβή προάγει την κατανόηση του τρόπου με τον οποίο η χημεία πολυμερών μπορεί να αξιοποιηθεί για τη δημιουργία λειτουργικών φορέων ενθυλάκωσης φαρμάκων για βιοϊατρικές εφαρμογές. Μέσω της συστηματικής μελέτης μη ισοκυανικών πολυουρεθανών και βιοπροερχόμενων πολυεστέρων, και με προσεκτική επιλογή συστημάτων ενθυλάκωσης βάσει κριτηρίων ασφάλειας , η εργασία αυτή θέτει ένα πλαίσιο για την ανάπτυξη πολυμερικών φορέων με βελτιωμένο περιβαλλοντικό και βιολογικό προφίλ. Τα ευρήματα της διατριβής αναμένεται να συμβάλουν σε μελλοντικές ερευνητικές προσπάθειες στον τομέα της χορήγησης φαρμάκων και της βιώσιμης επιστήμης των πολυμερών, παρέχοντας παράλληλα μια στέρεη βάση για τον σχεδιασμό προηγμένων πολυμερικών συστημάτων προσαρμοσμένων σε βιοϊατρικές εφαρμογές.