Μελέτη του ρόλου του αυξητικού παράγοντα διαφοροποίησης-15 (GDF-15) στην ηπατική φλεγμονή και ίνωση στην δρεπανοκυτταρική νόσο

Abstract

Background: Sickle cell disease (SCD) is one of the most common monogenic disorders, characterized by systemic manifestations and an increased risk of hepatic complications. Liver fibrosis is among the most severe manifestations, contributing to both morbidity and mortality in affected patients. Growth Differentiation Factor-15 (GDF-15) has emerged as a potential biomarker of inflammation and fibrosis in various systemic diseases. Aims: The aim of this study was to assess the prevalence of significant liver fibrosis (≥F2) in adult patients with SCD in Greece and to investigate the associated factors. A secondary objective was to correlate GDF-15 levels with demographic, clinical, and laboratory characteristics, as well as markers of inflammation and fibrosis. Methods: A total of 214 adult patients with SCD (132 females, 82 males) from eight Thalassemia and Sickle Cell Disease Centers across Greece were included in the study. Demographic data, anthropometric measurements, clinical characteristics, imaging parameters, and blood samples for laboratory analyses were collected. Liver fibrosis was assessed using liver elastography, ultrasound and non-invasive indices (APRI and FIB-4). GDF-15 levels were measured in 30 SCD patients using the ELISA method. Results: Significant liver fibrosis (≥F2) was detected in 16.67% of the study patients. In multivariate analysis, significant liver fibrosis was independently associated with age (OR 1.07, p=0.012), liver-related sickle cell crises (OR 3.05, p=0.047), and LDH levels (OR 1.007, p<0.001). GDF-15 levels were significantly higher in patients with fibrosis ≥F2 compared to those without fibrosis (4939.5 vs. 2682 pg/mL, p=0.001). In linear regression analysis, GDF-15 levels were independently associated only with liver elastography values (β=0.619, p=0.002). The area under the curve (AUC) for detecting significant fibrosis using GDF-15 as a diagnostic marker was 0.835 (95% CI: 0.686–0.983, p=0.002). A GDF-15 cutoff of 4200 pg/mL yielded a positive predictive value of 81.8%, negative predictive value of 73.6%, sensitivity of 64.3%, and specificity of 87.5% for the detection of significant liver fibrosis. Conclusion: Significant liver fibrosis is common among Greek patients with SCD. GDF-15 appears to be a potential non-invasive marker of liver fibrosis and may contribute to its early detection in patients with SCD.

Εισαγωγή: Η δρεπανοκυτταρική νόσος (ΔΝ) είναι μια από τις συχνότερες μονογονιδιακές παθήσεις με συστηματικές εκδηλώσεις και αυξημένο κίνδυνο ηπατικών επιπλοκών. Η ηπατική ίνωση αποτελεί μία από τις σοβαρότερες εκδηλώσεις, συμβάλλοντας στη νοσηρότητα και τη θνητότητα των ασθενών. Ο GDF-15 (Growth Differentiation Factor-15) έχει αναδειχθεί ως πιθανός βιοδείκτης φλεγμονής και ίνωσης σε ποικίλα συστηματικά νοσήματα. Σκοπός: Σκοπός της μελέτης ήταν η εκτίμηση του επιπολασμού της σημαντικού βαθμού ηπατικής ίνωσης (≥F2) σε ενήλικες ασθενείς με ΔΝ στην Ελλάδα και η διερεύνηση των παραγόντων που σχετίζονται με αυτήν. Δευτερεύων στόχος ήταν η διερεύνηση της σχέσης των επιπέδων του GDF-15 με δημογραφικά, κλινικά και εργαστηριακά χαρακτηριστικά, καθώς και με δείκτες φλεγμονής και ίνωσης.Μέθοδοι: Συμπεριλήφθηκαν 214 ενήλικες ασθενείς με ΔΝ (132 γυναίκες, 82 άνδρες) με ΔΝ από οκτώ κέντρα Μεσογειακής Αναιμίας και Δρεπανοκυτταρικής Νόσου στον ελλαδικό χώρο. Καταγράφηκαν δημογραφικά στοιχεία, σωματομετρικά δεδομένα, κλινικά χαρακτηριστικά, απεικονιστικές παράμετροι και πραγματοποιήθηκε αιμοληψία για προσδιορισμό εργαστηριακών παραμέτρων. Η ηπατική ίνωση εκτιμήθηκε με ελαστογραφία ήπατος, υπερηχογράφημα και μη επεμβατικούς δείκτες (APRI και FIB-4). Τα επίπεδα του GDF-15 μετρήθηκαν σε 30 ασθενείς με ΔΝ με τη μέθοδο ELISA. Αποτελέσματα: Σημαντικού βαθμού ηπατική ίνωση ≥F2 ανιχνεύθηκε στο 16,67% των ασθενών της μελέτης. Στην πολυπαραγοντική ανάλυση, η σημαντικού βαθμού ηπατική ίνωση σχετίστηκε ανεξάρτητα με την ηλικία (OR 1,07, p=0,012), το ιστορικό κρίσεων με ηπατική συμμετοχή (OR 3,05, p=0,047) και τα επίπεδα LDH (OR 1,007, p<0,001). Τα επίπεδα GDF-15 ήταν σημαντικά υψηλότερα στους ασθενείς με ίνωση ≥F2 σε σύγκριση με εκείνους χωρίς ίνωση (4939,5 vs 2682 pg/mL, p=0,001). Στην ανάλυση γραμμικής παλινδρόμησης, τα επίπεδα του GDF-15 συσχετίστηκαν ανεξάρτητα μόνο με τις τιμές της ελαστογραφίας ήπατος (β=0,619, p=0,002). Η AUC για την ανίχνευση σημαντικού βαθμού ίνωσης χρησιμοποιώντας τον GDF-15 ως διαγνωστικό τεστ ήταν 0,835 (95% CI: 0,686–0,983, p=0,002). Ένα όριο GDF-15=4200 pg/ml είχε θετική προγνωστική αξία 81,8%, αρνητική προγνωστική αξία 73,6%, ευαισθησία 64,3% και ειδικότητα 87,5% για την ανίχνευση της σημαντικού βαθμού ηπατικής ίνωσης. Συμπεράσματα: Η ηπατική ίνωση είναι συχνή στους Έλληνες ασθενείς με ΔΝ. Ο GDF-15 αναδεικνύεται ως υποσχόμενος μη επεμβατικός δείκτης της ηπατικής ίνωσης και μπορεί να συμβάλει στην πρώιμη ανίχνευσή της σε ασθενείς με ΔΝ.