Υποδιάγνωση της κοινής ποικίλης ανοσοανεπάρκειας στην Ελλάδα

Abstract

Common Variable Immunodeficiency (CVID) is the most frequently occurring primary immunodeficiency in humans, typically characterized by hypogammaglobulinemia, which leads to the hallmark symptom of recurrent infections. Despite extensive research, the genetic basis of the disease remains unknown for the majority of patients. Beyond infections, the broader dysfunction of the immune system contributes to a range of comorbidities, including autoimmune manifestations, lymphoproliferation, granulomatous disease, and malignancies. Underdiagnosis and delayed diagnosis of CVID remain major barriers to effective disease management, significantly affecting patient quality of life and health outcomes worldwide. This study presents the results of the first nationwide registry of CVID patients in Greece. Our goal was to estimate the degree of underdiagnosis, identify the clinical phenotypes observed among Greek patients, and explore how clinical presentation relates to diagnostic delay.Using a comprehensive data collection form covering the full clinical profile of each patient, we recorded 153 individuals from 10 collaborating centers over an eight-year period (2015–2023). Patients were classified into subgroups: (i) the entire cohort, (ii) those who had received chemotherapy prior to CVID diagnosis (Group B), (iii) patients with selective IgA and IgG subclass deficiencies (Group C), (iv) patients with CTLA4 gene mutations (Group D), and (v) patients with unclassified agammaglobulinemia (Group E). Across the total cohort, the average diagnostic delay was 9.0 years, with Group C experiencing the longest delay (mean: 12.0 years). At the time of diagnosis, average immunoglobulin levels were: IgG 299.6 ± 231 mg/dL, IgA 21.2 ± 42.6 mg/dL, and IgM 41.4 ± 61.6 mg/dL. Autoimmune features were present in 56.9% of patients, while splenomegaly was observed in 49.0%. Group D had the highest rate of enteropathy (60.0%). Granulomatous disease was reported in 10.4% of patients, and 16.3% developed malignancies, most commonly B-cell lymphomas. Diagnostic delays were associated with worsened clinical outcomes across all groups, including serious complications such as bronchiectasis and chronic obstructive pulmonary disease. In most cases, lymphoproliferation co-occurred with autoimmunity, splenomegaly, and enteropathy, forming a recognizable clinical pattern. Patient subgrouping revealed insights into the relationship between underdiagnosis and clinical phenotype that would otherwise remain hidden. Systematic national and international registries play a crucial role in demystifying CVID and enabling earlier diagnosis. Achieving this requires the establishment of standardized protocols for diagnosis, documentation, and follow-up that fully capture the disease’s clinical spectrum on a patient-by-patient basis.

Η Κοινή Ποικίλη Ανοσοανεπάρκεια (ΚΠΑ) αποτελεί την πιο συνήθη πρωτοπαθή ανοσοανεπάρκεια στον άνθρωπο, με εκδήλωση υπογαμμασφαιριναιμίας,, που οδηγεί στο προεξάρχον σύμπτωμα της νόσου, τις λοιμώξεις. Η γενετική βάση της νόσου παραμένει άγνωστη ακόμη και σήμερα για την πλειονότητα των ασθενών. Εκτός των λοιμώξεων, η γενικότερη διαταραχή της λειτουργίας του ανοσιακού συστήματος, οδηγεί σε συνυπάρχουσες αυτοάνοσες διαταραχές, λεμφοϋπερπλασία, κοκκιωματώδη νόσο και κακοήθειες. Η υποδιάγνωση της Κοινής Ποικίλης Ανοσοανεπάρκειας (ΚΠΑ) και η διαγνωστική καθυστέρηση, αποτελεί εμπόδιο στην διαχείριση της νόσου, την ποιότητα ζωής και την έκβαση της υγείας των ασθενών σε όλο τον κόσμο. Στην παρούσα μελέτη παρουσιάζονται τα αποτελέσματα από την πρώτη πανελλήνια καταγραφή ασθενών με ΚΠΑ. Σκοπός ήταν η εκτίμηση του βαθμού υποδιάγνωσης της νόσου στην Ελλάδα, η ταυτοποίηση των κλινικών φαινοτύπων με τους οποίους εκδηλώνεται η νόσος στους Έλληνες ασθενείς και η αναζήτηση συσχετίσεων της υποδιάγνωσης με την κλινική εικόνα. Με τη χρήση μιας ολοκληρωμένης φόρμας καταγραφής, που κάλυπτε πλήρως το κλινικό προφίλ του κάθε ασθενούς, καταγράψαμε συνολικά 153 ασθενείς, από 10 συνεργαζόμενα κέντρα, σε διάστημα οκτώ ετών (2015 – 2023). Ταξινομήσαμε τον πληθυσμό μας σε επιμέρους ομάδες που περιλαμβάνουν: i) το σύνολο του δείγματος, ii) ασθενείς που έλαβαν χημειοθεραπεία προ της διάγνωσης της ανοσοανεπάρκειας (ομάδα Β), iii) ασθενείς με εκλεκτικές ανεπάρκειες της IgA και των υποτάξεων της IgG (Ομάδα Γ), iv) ασθενείς με μεταλλάξεις στο γονίδιο του CTLA4 (Ομάδα Δ) και v) ασθενείς με αταξινόμητη αγαμμασφαιριναιμία (Ομάδα Ε). Για το σύνολο του πληθυσμού, η μέση διαγνωστική καθυστέρηση ήταν 9.0 έτη, ενώ η ομάδα Γ, εμφάνισε την μεγαλύτερη καθυστέρηση με μέση τιμή τα 12.0 έτη. Κατά τη διάγνωση, τα μέσα επίπεδα ανοσοσφαιρινών για το σύνολο του πληθυσμού ήταν: IgG 299.6 ± 231 mg/dl, IgA 21.2 ± 42.6 mg/dl και IgM 41.4 ± 61.6 mg/dl. Το 56.9% των ασθενών εμφάνισε αυτοάνοσες εκδηλώσεις, ενώ σπληνομεγαλία είχε το 49.0%. Οι ασθενείς της ομάδας Δ εμφάνισαν το υψηλότερο ποσοστό εντεροπάθειας (60.0%). Κοκκιωματώδης νόσο παρουσίασε το 10.4% των ασθενών, ενώ κακοήθεια εμφάνισε το 16.3% (με συχνότερη μορφή τα λεμφώματα Β κυτταρικής αρχής). Η καθυστέρηση δυη διάγνωση της νόσου επιβάρυνε την κλινική εικόνα σε όλες τις ομάδες, με σοβαρές επιπλοκές όπως η ανάπτυξη βρογχεκτασιών και χρόνιας αποφρακτικής πνευμονοπάθειας,. Στην πλειοψηφία του πληθυσμού, η λεμφοϋπερπλασία συνυπήρχε στον κλινικό φαινότυπο με την εκδήλωση αυτοανοσίας, σπληνομεγαλίας και εντεροπάθειας. H ομαδοποίηση των ασθενών ανέδειξε πληροφορίες, σχετικά με την υποδιάγνωση της νόσου και τη σχέση της με τους κλινικούς φαινότυπους, που διαφορετικά θα παρέμεναν αφανείς. Οι μεθοδικές καταγραφές σε εθνικό και διεθνές επίπεδο συντελούν στην αποκωδικοποίηση της νόσου και την έγκαιρη διάγνωση της. Για την υλοποίηση αυτού του στόχου είναι σημαντικό να καθιερωθεί ένα συγκεκριμένο πρωτόκολλο διάγνωσης, καταγραφής και παρακολούθησης, που να καλύπτει πλήρως όλο το φάσμα της νόσου για κάθε ασθενή.