Μελέτη επαγωγής αντισωματικών απαντήσεων μετά από εμβολιασμό έναντι SARS CoV-2 και συσχέτιση με το γενετικό υπόστρωμα των εμβολιασμένων ατόμων

Abstract

The COVID-19 pandemic caused severe health, social, and economic consequences, making the rapid development of effective therapeutic interventions as well as the distribution of vaccines essential for the protection and for limiting the spread of SARS-CoV-2 infection. The development of different types of vaccines and their distribution, often under emergency use authorization, limited the possibility for sufficient long-term study of the immune response and the factors that influence it. The aim of the present study was to evaluate the immunogenicity of the different types of vaccines that were approved and administered at the onset of the COVID-19 vaccination program in Greece, as well as to assess the effectiveness of the subsequent booster doses. In12addition, immune responses following vaccination were investigated in relation to various factors, such as age, comorbidities, and the genetic background of the participants, which may potentially influence them.A total of 827 individuals aged 19 to 107 years (mean age: 61.7 years), with different medical history, who received different vaccines, representing a broad spectrum of the population, were included in the study. A significant proportion of elderly individuals, residents of long-term care facilities, and populations with comorbidities were enrolled, allowing valuable conclusions to be drawn for different subgroups, particularly the vulnerable. Of the participants, 72.9% initially received a two-dose mRNA vaccine regimen, while the remainder were vaccinated with adenovirus vector-based vaccines, either as a single-dose or two-dose scheme. Booster doses administered thereafter were with mRNA vaccines, either with the original strain or, at the time of the second booster dose, with updated mRNA vaccines targeting circulating variants. Blood samples were collected at predefined time points throughout the study, covering an extended follow-up period.Data analysis showed that all vaccines under study induced positive antibody responses and mild adverse events. The mRNA vaccine proved superior both in terms of the intensity of IgG and IgA responses and in protection against severe disease. A gradual decline in antibody titers, particularly IgA, was observed up to day 180 after the first dose. Age and a history of prior COVID-19 infection were found to be significant modifiers of the intensity of the antibody response. Moreover, a correlation between humoral and cellular immunity was identified. Administration of a second and third booster dose significantly enhanced immune responses and reduced the risk of fatal disease, confirming the necessity of systematic booster vaccination, especially in elderly individuals and those with comorbidities. Furthermore, analysis of participants’ genetic background revealed that the presence of the rs1883832 (c.- 1T>C) polymorphism of the CD40 gene and the rs10813831 (c.19C>T) polymorphism of the DDX58 gene was associated with immune responses after vaccination.This study provided real-time data on the immunogenicity and effectiveness of COVID-19 vaccines from the start of the vaccination campaign up to the third booster dose. It highlighted the critical importance of booster doses for maintaining high levels of immune response, as well as the impact of demographic, clinical, and genetic factors of vaccinated individuals on immunity. These data may be used to inform the design and adaptation of public health strategies.

Η πανδημία COVID-19 (Coronavirus Disease 2019) προκάλεσε σοβαρές υγειονομικές, κοινωνικές και οικονομικές επιπτώσεις, καθιστώντας αναγκαία την άμεση ανάπτυξη αποτελεσματικής φαρμακευτικής αγωγής αλλά και κυκλοφορίας εμβολίων για την προστασία και τον περιορισμό της διασποράς της λοίμωξης. Η ταχεία ανάπτυξη σκευασμάτων εμβολιασμού διαφορετικών ειδών και η διάθεσή τους στην κυκλοφορία, συχνά με άδεια κατεπείγουσας χρήσης, περιόρισε τη δυνατότητα για επαρκή μακροχρόνια μελέτη της ανοσολογικής απόκρισης και των παραγόντων που την επηρεάζουν.Σκοπός της παρούσας μελέτης ήταν η εκτίμηση της ανοσογονικότητας των διαφορετικών ειδών εμβολίων, που εγκρίθηκαν και χορηγήθηκαν κατά την έναρξη του εμβολιστικού προγράμματος έναντι της COVID-19 στην Ελλάδα, καθώς και η αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας των αναμνηστικών δόσεων που ακολούθησαν. Επιπλέον, μελετήθηκε η ανοσιακή απόκριση κατόπιν εμβολιασμού σε σχέση με ποικίλους παράγοντες, όπως η ηλικία, τα υποκείμενα νοσήματα, το γενετικό υπόστρωμα των συμμετεχόντων, κ.α., που πιθανόν να την επηρεάζουν. Συνολικά εντάχθηκαν στη μελέτη 827 άτομα ηλικίας 19 έως 107 ετών, με μέση ηλικία 61,7 έτη, με διαφορετικό ιατρικό ιστορικό, τα οποία έλαβαν διαφορετικά εμβολιαστικά σχήματα, αντιπροσωπεύοντας ευρύ φάσμα του πληθυσμού. Στη μελέτη εντάχθηκε σημαντικό ποσοστό ηλικιωμένων, ατόμων από δομές μακράς νοσηλείας και πληθυσμών με υποκείμενα νοσήματα, επιτρέποντας την εξαγωγή πολύτιμων συμπερασμάτων για διαφορετικές υποομάδες και κυρίως τις ευπαθείς. Το 72,9% των συμμετεχόντων έλαβε ως αρχικό σχήμα mRNA (messenger Ribonucleic acid ) εμβόλιο σε δύο δόσεις ενώ το υπόλοιπο ποσοστό εμβολιάστηκε με εμβόλια με φορέα αδενοϊό, είτε με δύο είτε με μια δόση. Οι ενισχυτικές δόσεις που ακολούθησαν ήταν με mRNA εμβόλια, και περιελάμβαναν είτε το αρχικό στέλεχος, είτε κατά τη χορήγηση της δεύτερης ενισχυτικής δόσης χορηγήθηκαν mRNAεπικαιροποιημένα εμβόλια βάσει των κυκλοφορούντων στελεχών. Στους συμμετέχοντες πραγματοποιούνταν αιμοληψίες ανά προκαθορισμένα χρονικά διαστήματα καθ’όλη τη διάρκεια της μελέτης, καλύπτοντας εκτεταμένο χρονικό διάστημα. Η ανάλυση των δεδομένων έδειξε ότι όλα τα υπό μελέτη εμβόλια προκάλεσαν θετική αντισωματική απόκριση ενώ οι ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν ήπιες. Το mRNA εμβόλιο βρέθηκε να υπερτερεί ως προς την ένταση των IgG (Immunoglobulin G) και IgA (Immunoglobulin A) ανοσιακών απαντήσεων, αλλά και ως προς την προστασία από σοβαρή11νόσηση. Παρατηρήθηκε σταδιακή μείωση των τίτλων των αντισωμάτων έως την 180η ημέρα μετά την πρώτη δόση, η οποία ήταν πιο έντονη για τα IgA αντισώματα. Η ηλικία και το ιστορικό προηγούμενης λοίμωξης COVID-19 αποτέλεσαν σημαντικούς τροποποιητικούς παράγοντες της έντασης της αντισωματικής απάντησης. Επιπλέον, βρέθηκε συσχέτιση μεταξύ χυμικής και κυτταρικής ανοσίας. Η χορήγηση δεύτερης και τρίτης ενισχυτικής δόσης ενίσχυσε σημαντικά την ανοσολογική απόκριση και μείωσε τον κίνδυνο θανατηφόρου νόσησης, επιβεβαιώνοντας την ανάγκη συστηματικού αναμνηστικού εμβολιασμού, ιδιαίτερα σε ηλικιωμένους και άτομα με συννοσηρότητες. Επίσης, από τη μελέτη του γενετικού υποστρώματος των συμμετεχόντων ως προς την παρουσία των μονονουκλεοτιδικών πολυμορφισμών rs1883832 (Reference SNP) (c.- 1T>C) του γονιδίου CD40 (Cluster of Differentiation) και rs10813831 (c.19C>T) του γονιδίουDDX58(ή RIG-I, Retinoic acid-inducible gene I) προέκυψε συσχέτισημε την ανοσολογική απόκριση μετά τον εμβολιασμό.Η μελέτη παρείχε δεδομένα σε πραγματικές συνθήκες για την ανοσογονικότητα και την αποτελεσματικότητα των εμβολίων έναντι της COVID-19 από την έναρξη της εμβολιαστικής εκστρατείας έως και την τρίτη αναμνηστική δόση. Επισημαίνεται, η καθοριστική σημασία των αναμνηστικών δόσεων για τη διατήρηση υψηλού τίτλου ανοσιακής απόκρισης και προστασίας, καθώς και η επίδραση δημογραφικών, κλινικών και γενετικών παραγόντων των εμβολιασμένων στην ανοσιακή απάντηση. Τα δεδομένα μπορούν να χρησιμοποιηθούν για τον σχεδιασμό και την προσαρμογή στρατηγικών εμβολιασμού για την προάσπιση της δημόσιας υγείας.