Μελέτη των αιμοδυναμικών επιπτώσεων της συστηματικής αμυλοείδωσης στην αρτηριακή πίεση και στην σκληρία των περιφερικών αγγείων

Abstract

Systemic amyloidosis is a rare and heterogeneous disorder characterized by pathological misfolding of specific precursor proteins, leading to the formation of insoluble amyloid fibrils that deposit predominantly in the extracellular space of organs and tissues, progressively resulting in structural damage and functional impairment. The disease may present as localized or systemic, with frequent involvement of the liver, kidneys, peripheral nervous system, and heart. Among the amyloid subtypes associated with cardiac involvement, immunoglobulin light-chain amyloidosis (AL) and transthyretin amyloidosis (ATTR) represent the most clinically significant forms. ATTR is further classified into hereditary (variant ATTR; ATTRv) and wild-type (wtATTR) forms. Cardiac amyloidosis (CA) constitutes a major determinant of morbidity and mortality across subtypes and is increasingly recognized as a complex multisystem condition rather than a purely myocardial disease. Traditionally conceptualized as a restrictive cardiomyopathy, CA represents a systemic manifestation of amyloid deposition in which vascular involvement, autonomic dysfunction, and hemodynamic abnormalities may substantially influence both clinical phenotype and prognosis. Arterial blood pressure patterns, 24-hour ambulatory blood pressure parameters, nocturnal dipping profiles, orthostatic hypotension, and arterial stiffness—as assessed by pulse wave velocity (PWV)—may serve as integrated markers of systemic disease burden and provide insight into the relationship between vascular and myocardial dysfunction. Within this context, the present study aimed to comprehensively investigate the hemodynamic manifestations of patients with cardiac amyloidosis, focusing on three principal domains: (a) arterial blood pressure and 24-hour blood pressure profile (daytime and nighttime blood pressure, variability, pulse pressure, and dipping status), (b) arterial stiffness assessed by carotid–femoral and carotid–radial PWV, and (c) myocardial dysfunction evaluated through echocardiographic parameters, including global longitudinal strain (GLS). A central research question concerned whether vascular involvement and myocardial dysfunction progress in parallel or are mediated through partially independent pathophysiological mechanisms. Primary objectives included comparative assessment between AL and ATTR subtypes regarding their impact on blood pressure regulation, autonomic dysfunction, and arterial stiffness, as well as the association of these parameters with clinical characteristics and outcomes. A prospective observational clinical study was conducted in patients with cardiac amyloidosis who were hospitalized and/or followed at the two tertiary hospitals of Heraklion, Crete. A total of 64 patients with AL and ATTR amyloidosis were enrolled. All participants underwent comprehensive clinical and laboratory evaluation, electrocardiography, transthoracic echocardiography according to international recommendations, and GLS analysis using two-dimensional speckle-tracking imaging. Orthostatic testing, seven-day home blood pressure monitoring, 24-hour ambulatory blood pressure monitoring (ABPM), and arterial stiffness assessment using carotid–femoral and carotid–radial PWV (Complior SP system) under standardized conditions were performed. A control group of 30 individuals matched for age, sex, and cardiovascular risk profile without evidence of amyloidosis was included for comparative analysis. Patients were followed at six-month intervals with repeat echocardiographic and PWV assessments. Therapeutic management was determined exclusively by the treating physicians according to contemporary clinical guidelines and was not influenced by study participation. During the three-year period (2023–2026), 60.9% of participants were male, with a mean age of 62 years. Of the 64 patients, 11 (17.2%) had AL amyloidosis, 23 (35.9%) had wtATTR, and 30 (46.9%) had ATTRv. Within the ATTRv subgroup, three pathogenic transthyretin gene variants were identified (p.Val114Ala, p.Val50Met, and p.Val142Ile), and carriers of pathogenic variants were also included. Arterial hypertension represented the most frequent comorbidity and was more prevalent among wtATTR-CA and AL patients. In 24-hour ABPM, no statistically significant differences in dipping patterns were observed among amyloid subtypes, although non-dipping was the most common profile overall. Orthostatic hypotension was identified in a subset of patients without significant differences between subtypes, though symptoms were more pronounced in AL. Polyneuropathy, gastrointestinal autonomic manifestations, and carpal tunnel syndrome were frequently observed, underscoring the systemic nature of the disease.Following exclusion of asymptomatic mutation carriers, analyses focused on 54 patients with overt cardiac amyloidosis (ATTRv-CA, wtATTR-CA, and AL). Patients with wtATTR-CA were significantly older. Mean systolic and diastolic blood pressure values, both in office measurements and 24-hour monitoring, did not differ significantly between groups. However, 24-hour mean pulse pressure was higher in wtATTR-CA, suggesting increased hemodynamic burden in this subgroup. Functional capacity assessed by the six-minute walk test was significantly reduced in wtATTR-CA. Left ventricular ejection fraction remained preserved on average across groups, whereas GLS revealed subclinical systolic dysfunction. Laboratory analysis demonstrated higher troponin and NT-proBNP levels in AL patients, consistent with more severe myocardial involvement and a less favorable biological profile compared to ATTR subtypes. Longitudinal follow-up demonstrated progressive deterioration in both arterial stiffness and myocardial deformation parameters in CA patients. A significant increase in carotid–femoral and carotid–radial PWV was observed in CA patients compared with controls, accompanied by worsening GLS in the amyloidosis cohort without comparable changes in controls. Correlation analyses between changes in PWV and GLS revealed only weak associations, suggesting that although vascular stiffening and myocardial dysfunction progress concurrently, they may be mediated through partially distinct pathophysiological pathways. In a subgroup analysis of ATTR patients receiving tafamidis therapy, distinct clinical and vascular profiles emerged between ATTRv-CA and wtATTR-CA. ATTRv-CA patients were younger and exhibited better functional capacity and quality of life compared to wtATTR-CA. Increased carotid–radial PWV was observed in ATTRv-CA patients, while no clear correlation between changes in PWV and GLS was identified. At one-year follow-up, rehospitalization and mortality rates differed among subtypes, with worse outcomes observed in wtATTR-CA and particularly in AL, in alignment with the known clinical aggressiveness of AL amyloidosis and the prognostic significance of cardiac involvement. In conclusion, this study demonstrates that patients with cardiac amyloidosis exhibit progressive worsening of both arterial stiffness and subclinical myocardial dysfunction. The relatively weak correlation between PWV progression and GLS deterioration supports the hypothesis that vascular and myocardial involvement, while interconnected, may not represent strictly parallel expressions of a single mechanism but rather overlapping yet partially independent pathological processes. Furthermore, transthyretin genotype appears to influence clinical phenotype, vascular burden, and therapeutic response, reinforcing the importance of individualized risk stratification and management strategies. Future prospective studies with larger cohorts and extended follow-up are warranted to further clarify the mechanistic interplay between vascular and myocardial remodeling and to establish the prognostic and therapeutic implications of arterial stiffness and myocardial strain in cardiac amyloidosis.

Η συστηματική αμυλοείδωση αποτελεί σπάνια, ετερογενή νοσολογική οντότητα η οποία χαρακτηρίζεται από παθολογική αναδίπλωση συγκεκριμένων πρωτεϊνών και επακόλουθο σχηματισμό αδιάλυτων ινιδίων αμυλοειδούς, τα οποία εναποτίθενται κατά κύριο λόγο στον εξωκυττάριο χώρο οργάνων και ιστών, οδηγώντας προοδευτικά σε δομική βλάβη και δυσλειτουργία. Η νόσος ενδέχεται να εκδηλωθεί ως τοπική ή συστηματική, με συχνή προσβολή του ήπατος, των νεφρών, του νευρικού συστήματος και της καρδιάς. Μεταξύ των τύπων αμυλοείδωσης οι οποίοι εμφανίζουν καρδιακή συμμετοχή, κυρίαρχη θέση κατέχουν η αμυλοείδωση από ελεύθερες ελαφρές αλύσους (AL αμυλοείδωση) και η αμυλοείδωση από τρανσθυρετίνη (ATTR), η οποία διακρίνεται σε κληρονομική μορφή (ATTRv-ΚΑ) και μη κληρονομούμενη (wtATTR-ΚΑ). Η καρδιακή αμυλοείδωση (ΚΑ) προσεγγίζεται κυρίως ως περιοριστική μυοκαρδιοπάθεια, ωστόσο αποτελεί συστηματική εκδήλωση αμυλοειδικής νόσου, στην οποία η αγγειακή συμμετοχή, η αυτόνομη νευροπάθεια και οι αιμοδυναμικές διαταραχές ενδέχεται να επηρεάζουν ουσιωδώς τόσο το κλινικό προφίλ όσο και την έκβαση των ασθενών. Η αρτηριακή πίεση και οι παράμετροι της 24ωρης καταγραφής, τα πρότυπα νυχτερινής πτώσης (dipping), η παρουσία ορθοστατικής υπότασης και η αρτηριακή σκληρία, όπως εκτιμάται από την ταχύτητα διάδοσης του σφυγμικού κύματος (pulse wave velocity, PWV), δύνανται να λειτουργήσουν ως δείκτες της συστηματικής βαρύτητας της νόσου και της σχέσης μεταξύ αγγειακής και μυοκαρδιακής δυσλειτουργίας. Στο πλαίσιο αυτό, σκοπός της παρούσας μελέτης ήταν η εκτενής διερεύνηση των αιμοδυναμικών εκδηλώσεων των ασθενών με ΚΑ, με εστίαση σε τρεις κεντρικούς άξονες: (α) αρτηριακή πίεση και προφίλ 24ώρου (ημερήσια/νυχτερινή αρτηριακή πίεση, διακύμανση, εύρος παλμού, πρότυπα dipping), (β) αρτηριακή σκληρία με εκτίμηση PWV και (γ) μυοκαρδιακή δυσλειτουργία με υπερηχοκαρδιογραφικούς δείκτες, συμπεριλαμβανομένης της συνολικής επιμήκους παραμόρφωσης (global longitudinal strain, GLS). Κεντρικό ερευνητικό ερώτημα αποτέλεσε το κατά πόσο η αγγειακή συμμετοχή και η μυοκαρδιακή δυσλειτουργία εξελίσσονται παράλληλα ή μέσω εν μέρει ανεξάρτητων παθοφυσιολογικών μηχανισμών. Οι πρωτογενείς στόχοι περιλάμβαναν τη συγκριτική αξιολόγηση μεταξύ AL και ATTR ως προς την επίδραση στην αρτηριακή πίεση, στη δυσαυτονομία και στην αρτηριακή σκληρία, καθώς και τη συσχέτιση των παραμέτρων αυτών με κλινικά χαρακτηριστικά και έκβαση. Πραγματοποιήθηκε κλινική μελέτη παρατήρησης σε ασθενείς με ΚΑ οι οποίοι νοσηλεύθηκαν ή/και παρακολουθήθηκαν στα δύο νοσοκομεία του Ηρακλείου Κρήτης. Εντάχθηκαν συνολικά 64 ασθενείς με AL και ATTR αμυλοείδωση, οι οποίοι υποβλήθηκαν σε πλήρη κλινική και εργαστηριακή αξιολόγηση, ηλεκτροκαρδιογράφημα, υπερηχοκαρδιογραφική εξέταση σύμφωνα με διεθνείς συστάσεις και ανάλυση GLS με δισδιάστατη παρακολούθηση κηλίδων (2D speckle-tracking), δοκιμασία ορθόστασης, πρόγραμμα μετρήσεων αρτηριακής πίεσης 7ημερών κατ’ οίκον, 24ωρη περιπατητική καταγραφή αρτηριακής πίεσης, καθώς και εκτίμηση αρτηριακής σκληρίας μέσω PWV καρωτίδας–μηριαίας και καρωτίδας–κερκιδικής αρτηρίας με τη συσκευή Complior SP υπό τυποποιημένες συνθήκες. Ως ομάδα ελέγχου χρησιμοποιήθηκαν 30 άτομα αντιστοιχισμένα ως προς ηλικία, φύλο και κλινικό προφίλ χωρίς ενδείξεις αμυλοείδωσης. Οι ασθενείς παρακολουθήθηκαν ανά εξάμηνο, με επαναληπτικό υπερηχοκαρδιογραφικό έλεγχο και εκτίμηση PWV. Η θεραπευτική στρατηγική καθορίστηκε αποκλειστικά από τους θεράποντες ιατρούς σύμφωνα με τη συνήθη κλινική πρακτική και τις ισχύουσες κατευθυντήριες οδηγίες, χωρίς παρέμβαση λόγω συμμετοχής στη μελέτη.Κατά την τριετή περίοδο (2023–2026), το 60,9% του δείγματος ήταν άρρενες, με μέση ηλικία 75 έτη. Από τους 64 ασθενείς, 11 (17,2%) έπασχαν από AL αμυλοείδωση, 23 (35,9%) από wtATTR και 30 (46,9%) από ATTRv. Στην υποομάδα ATTRv αναδείχθηκαν τρεις παθογόνες παραλλαγές του γονιδίου της τρανσθυρετίνης (p.Val114Ala, p.Val50Met και p.Val142Ile), ενώ εντάχθηκαν και φορείς παθογόνου παραλλαγής. Η αρτηριακή υπέρταση αποτέλεσε τη συχνότερη συννοσηρότητα, ενώ στις συγκριτικές αναλύσεις μεταξύ τύπων ΚΑ αναδείχθηκε υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης υπέρτασης στους wtATTR-ΚΑ και στους ασθενείς με AL. Στην 24ωρη καταγραφή αρτηριακής πίεσης, δεν καταγράφηκαν στατιστικώς σημαντικές διαφορές ως προς τα πρότυπα dipping μεταξύ των τύπων αμυλοείδωσης, με το non-dipping να αποτελεί το συχνότερο πρότυπο συνολικά. Η ορθοστατική υπόταση παρατηρήθηκε σε υποσύνολο ασθενών χωρίς στατιστικώς σημαντική διαφοροποίηση μεταξύ ομάδων, αν και στην AL καταγράφηκε εντονότερη συμπτωματολογία. Επιπλέον, συχνά ευρήματα αποτέλεσαν η πολυνευροπάθεια, η συμπτωματολογία δυσαυτονομίας από το γαστρεντερικό σύστημα και το σύνδρομο καρπιαίου σωλήνα, αντανακλώντας τη συστηματική φύση της νόσου.Μετά τον αποκλεισμό των φορέων παθογόνου παραλλαγής, η ανάλυση επικεντρώθηκε σε 54 ασθενείς με φαινότυπο ΚΑ (ATTRv-ΚΑ, wtATTR-ΚΑ και AL). Οι ασθενείς με wtATTR-ΚΑ ήταν σημαντικά μεγαλύτερης ηλικίας. Οι μέσες τιμές συστολικής και διαστολικής αρτηριακής πίεσης, τόσο στην κλινική μέτρηση όσο και στην 24ωρη καταγραφή, δεν εμφάνισαν σημαντικές διαφορές μεταξύ των ομάδων. Ωστόσο, η μέση πίεση παλμού 24ώρου ήταν υψηλότερη στους wtATTR-ΚΑ, υποδεικνύοντας ενδεχομένως αυξημένη αιμοδυναμική επιβάρυνση σε αυτό τον υπότυπο. Η λειτουργική ικανότητα, όπως εκτιμήθηκε με τη δοκιμασία βάδισης 6 λεπτών, ήταν σημαντικά μειωμένη στους wtATTR-ΚΑ. Υπερηχοκαρδιογραφικά, το κλάσμα εξώθησης ήταν διατηρημένο κατά μέσο όρο σε όλες τις ομάδες, ενώ η GLS κατέδειξε υποκλινική συστολική δυσλειτουργία. Εργαστηριακά, οι ασθενείς με AL εμφάνισαν υψηλότερες τιμές τροπονίνης και NT-proBNP, στοιχείο συμβατό με βαρύτερη καρδιακή προσβολή και δυσμενέστερο βιολογικό προφίλ συγκριτικά με τους υποτύπους ATTR. Η ανάλυση δεδομένων παρακολούθησης κατέδειξε ότι οι ασθενείς με ΚΑ παρουσιάζουν προοδευτική επιδείνωση τόσο της αρτηριακής σκληρίας όσο και της υποκλινικής μυοκαρδιακής δυσλειτουργίας. Παρατηρήθηκε σημαντική αύξηση της PWV στους ασθενείς με ΚΑ συγκριτικά με την ομάδα ελέγχου, ενώ αντίστοιχα καταγράφηκε επιδείνωση της GLS στην ομάδα της αμυλοείδωσης χωρίς αντίστοιχη μεταβολή στους μάρτυρες. Η διερεύνηση της σχέσης μεταξύ μεταβολών των δεικτών αρτηριακής σκληρίας και μεταβολών της GLS ανέδειξε μόνο ασθενείς συσχετίσεις, γεγονός που υποδηλώνει ότι, παρά την ταυτόχρονη επιδείνωση και των δύο παραμέτρων, οι αγγειακές και μυοκαρδιακές διεργασίες ενδέχεται να διέπονται από εν μέρει ανεξάρτητους παθοφυσιολογικούς μηχανισμούς. Σε επιμέρους ανάλυση ασθενών με ATTR υπό θεραπεία με tafamidis, αναδείχθηκαν διακριτά κλινικά και αγγειακά προφίλ μεταξύ ATTRv-KA και wtATTR-KA. Οι ασθενείς με ATTRv-ΚΑ ήταν νεότεροι, παρουσίαζαν καλύτερη λειτουργική ικανότητα και ευνοϊκότερη ποιότητα ζωής σε σύγκριση με τους wtATTR-ΚΑ, ενώ καταγράφηκε αυξημένη PWV καρωτίδας–κερκιδικής αρτηρίας στους ασθενείς με ATTRv-ΚΑ. Παράλληλα, δεν τεκμηριώθηκε σαφής συσχέτιση μεταξύ μεταβολών PWV και μεταβολών GLS. Τέλος, κατά την παρακολούθηση ενός έτους, οι επανανοσηλείες και η θνητότητα διέφεραν μεταξύ των υποτύπων, με δυσμενέστερη έκβαση στους wtATTR-ΚΑ και ιδίως στην AL, εύρημα που ευθυγραμμίζεται με τη γνωστή κλινική επιθετικότητα της AL αμυλοείδωσης και τη σημασία της καρδιακής συμμετοχής για την πρόγνωση. Συνολικά, η παρούσα μελέτη αναδεικνύει ότι σε ασθενείς με ΚΑ παρατηρείται προοδευτική επιδείνωση της αρτηριακής σκληρίας και της μυοκαρδιακής δυσλειτουργίας, με κλινικές και προγνωστικές προεκτάσεις που υπογραμμίζουν την ανάγκη συστηματικής παρακολούθησης. Η σχετικά ασθενής συσχέτιση μεταξύ της επιδείνωσης της PWV και της επιδείνωσης της GLS υποστηρίζει την υπόθεση ότι η αγγειακή και η μυοκαρδιακή συμμετοχή δεν αποτελούν απαραιτήτως δύο απολύτως παράλληλες εκφάνσεις του ίδιου μηχανισμού, αλλά μπορεί να εξελίσσονται μέσω αλληλεπικαλυπτόμενων, πλην εν μέρει ανεξάρτητων, παθοφυσιολογικών οδών. Επιπλέον, τα δεδομένα υποδεικνύουν ότι ο γονότυπος της τρανσθυρετίνης δύναται να επηρεάζει ουσιωδώς τον κλινικό φαινότυπο, την αγγειακή επιβάρυνση και την ανταπόκριση στη θεραπεία, γεγονός που ενισχύει την ανάγκη εξατομικευμένης προσέγγισης στη διαστρωμάτωση κινδύνου και στη θεραπευτική στρατηγική. Μελλοντικές προοπτικές μελέτες με μεγαλύτερο δείγμα και μεγαλύτερη διάρκεια παρακολούθησης αναμένεται να διευκρινίσουν περαιτέρω τον ρόλο της αρτηριακής σκληρίας και της μυοκαρδιακής παραμόρφωσης στη φυσική πορεία της νόσου, καθώς και τη χρησιμότητά τους ως δεικτών παρακολούθησης, πρόγνωσης και καθοδήγησης θεραπευτικών αποφάσεων στην ΚΑ.