Διερεύνηση της σχέσης ψυχοπαθολογίας και επιθετικής συμπεριφοράς σχιζοφρενικών ασθενών με το εκφραζόμενο συναίσθημα και ο διαμεσολαβητικός ρόλος της απάντησης της κορτιζόλης σε πειραματικό κοινωνικό stress

Abstract

Introduction: Schizophrenia is a chronic and severe mental disorder. Factors such as stressful life events, the family environment, reduced compliance to treatment and substance misuse contribute to the emergence of relapses. In particular, the family environment is associated with relapses through "expressed emotion" (EE). Various characteristics of patients and family relatives have been studied with regard to EE and its two main components, Criticism and emotional over involvement (EOI). Recently, research in schizophrenia-related EE has extended to the staff of psychiatric facilities. EE toward patients with schizophrenia is typically reported to be lower in psychiatric halfway houses than in families, though based on indirect comparisons prone to biases. Moreover, it is unknown whether patient and caregiver characteristics are equally correlated with EE in families and halfway houses. Criticism and EOI have been found relatively independent in families of individuals with schizophrenia and often have selective (differential) correlates, though not yet systematically studied. Regarding the HPA (Hypothalamus Pituitary Adrenal) axis in schizophrenia, higher basic cortisol levels and reduced cortisol reactivity to various physical and psychosocial stress tests have been reported compared to controls. Simulated family EE conditions have been used as a psychosocial stressor in tests but not studied in regard to cortisol responses in individuals with schizophrenia. Purpose: This study aimed to: (a) directly compare patients with schizophrenia living in psychiatric halfway houses or with their families on staff’s or parents’ EE, respectively, adjusting for patient- and caregiver-related characteristics as confounders (b) identify staff- or parent-related and patient-related EE predictors in the two settings and also differential predictors of EE among staff and parents (c) search for differential correlates of criticism vs. EOI in each setting (families and halfway houses) among various patient- and caregiver-related characteristics and (d) investigate the effect of EE on patients’ cortisol response to experimental stress induced by simulated EE conditions and finally assess the mediatory role of cortisol response in the path from EE to patients’ psychopathology. Methods: We included 40 outpatients with schizophrenia living with their families and 40 inpatients in halfway houses for at least 3 months and recorded 56 parents’ and 22 psychiatric nurses’ EE, respectively, through Five Minutes Speech Samples (FMSS) interviews. Each outpatient was rated by 1–2 parents and each inpatient by 2-5 nurses while each nurse rated 1-12 inpatients. Four FMSS-derived outcomes were used in the analyses: Criticism, EOI (primary outcomes: borderline / low vs. high Criticism or EOI), the number of Critical comments and the number of Positive attitude statements (secondary outcomes of Criticism and EOI, respectively). We also recorded patients’ psychopathology (Brief Psychiatric Rating Scale, BPRS), Perceived criticism (PC) and clinicodemographic characteristics, caregivers’ (parents’ – nurses’) demographics, parents’ family burden (Family Burden Scale) and nurses’ burnout (Maslach Burnout Inventory). In addition, 36 inpatients and 34 outpatients were subjected to an experimental procedure simulating low and high EΕ conditions (based on FMSS), during which 4 saliva samples were taken (per EE condition) within an hour, in order to measure cortisol as an index of HPA axis reactivity. Statistical analyses were study aim-specific: (a) As EE ratings had a multilevel structure, multivariate generalized linear mixed models (GLMMs) were fitted in the total sample to investigate the effect of patient group on EE, adjusting first for patient-related confounders only and then also for basic caregiver demographics. Mediatory effects of the aforementioned characteristics were investigated in multilevel structural equation models. (b) EE predictors were investigated in backward stepwise GLMMs using “buildmer” R package. We first fitted models including either caregiver- or patient-related predictors in each setting and finally included both types of predictors in combined models. Setting-specific patient-related effects were investigated in interaction analyses. (c) to identify differential correlates of criticism vs. EOI, weighted Spearman correlations of Criticism and EOI with various patient- or caregiver-related characteristics were calculated and compared with Meng’s z-test. In all the above (a-c), adjustment for multiple tests identified the most robust associations. (d) The percentage of ratings with high Criticism or high EOI that each patient had received from his/her caregivers was initially calculated. Multivariate analyses for cortisol were implemented using two methods: (1) In the sample of patients having complete cortisol measurements across all four timepoints (complete tetrads) for at least one EE condition (low or high), we initially calculated, separately for each EE condition, the Area Under the Curve (AUC) of the 4 cortisol measurements along time. Subsequently, linear regressions of cortisol AUC were applied, including as predictors patient group and percentage of patients’ ratings with high Criticism or high EOI, while adjusting for confounders. For mediation analyses of cortisol AUC in the path from EE to patients’ psychopathology (BPRS), structural equation models were applied using MPlus 7.1. The 95% CI of indirect effects were calculated by bootstrapping 1000 samples. (2) To make full use of all available data, we applied linear mixed models of cortisol measurements, including as predictors time (T1-T4), patient group, percentage of patients’ ratings with high Criticism or high EOI and the interactions of the last two with time, while adjusting for confounders. For mediation analyses of cortisol in the path from EE to patients’ psychopathology (BPRS), multilevel structural equation models were applied using MPlus 7.1. The 95% CI of indirect effects were calculated with Bayes method.Results: Outpatients were younger, less chronic, and better educated, with higher negative symptoms and PC than inpatients. Nurses were younger and better educated than parents. Before adjustment, rates of high EE were similar in the two settings (EE 81.3% vs. 78.6%, Criticism 54.2% vs. 58.9%, EOI 46.5% vs. 48.2%, for nurses and parents, respectively). Study aim-specific analyses showed: (a) After adjusting for patient-related confounders, EOI was significantly higher in parents. However, after also adjusting for caregiver demographics, only Criticism was significantly higher in nurses. Patients’ age, negative symptoms, and PC and caregivers’ age and sex significantly mediated EE differences between the two groups. (b) After adjustment for multiple tests, in backward stepwise GLMMs including either caregiver- or patient-related predictors in each setting, nurses’ higher age and shorter work experience and lower inpatients’ negative symptoms robustly predicted higher EOI, while in the final combined models including both caregiver- and patient-related predictors, nurses robustly displayed lower EOI (i.e., reduced concern and disengagement) toward inpatients with higher negative symptoms. Several other features had nominal associations with Criticism and EOI in each setting, which did not survive adjustment for multiple tests. In interaction analyses, higher negative symptoms differentially predicted lower EOI in nurses only. (c) Criticism was weakly negatively correlated with EOI in nurses but negligibly in parents. Distinct patterns of significant differential correlates of Criticism vs. EOI arose across settings. Outpatients’ aggressive behavior and parents’ related burden were mainly associated with higher Criticism. Inpatients’ symptoms (agitation/aggression, negative and other psychotic symptoms) and nurses’ burnout (Depersonalization) were mainly associated with lower EOI. Inpatients’ PC and outpatients’ previous suicide attempts were equally associated with higher Criticism and lower EOI (mirror correlations). Finally, various inpatient attributes (older age, chronicity, unemployment and smoking) were associated with higher EOI only. Inpatients’ age, psychopathology (esp. agitation/aggression and negative symptoms) and PC survived adjustment for multiple tests. (d) The percentage of patients’ ratings with high Criticism or high EOI was not significantly different among the two patient groups. The type of stimulus (high Criticism / high EOI) that patients were exposed to during the high EE condition of the experiment strongly reflected the ratings they had mainly received from their carers. Out of 560 saliva samples initially collected, cortisol was finally measured in 497 after discarding 63 samples with blood admixture. Outpatients had higher cortisol only at T1 (before the experiment started) and only at the low EE condition. Cortisol AUC of any EE condition was not significantly different across patient groups. Cortisol was also not different among the two EE conditions irrespective of the sequence of their administration. In linear regressions of cortisol AUC, the percentage of patients’ ratings with high EOI had significant negative effects on low EE condition cortisol AUC in the total sample (p=0.022), in outpatients (p=0.014) and at trend level in inpatients (p=0.068) as well as on high EE condition cortisol AUC in inpatients only (p=0.017). The percentage of patients’ ratings with high Criticism had no significant effects in any sample and at no EE condition. Patient group had also no significant effect on cortisol AUC at any EE condition. In linear mixed models of cortisol measurements, significant effects of time, patient group and their interaction were recorded at both EE conditions, with outpatients having higher cortisol values at both EE conditions. We also found that patients with >50% of their ratings with high EOI had significantly lower cortisol values at both EE conditions compared to patients with <50% of their ratings with high EOI. Conversely, the percentage of patients’ ratings with high Criticism had no significant impact on cortisol. Mediation analyses using either of the two methods showed that indirect effects via cortisol (AUC or individual measurements) were non-significant for Criticism while they were always positive (either significant or most often non-significant) for EOI, i.e., non-compatible with a mediatory role of cortisol in the negative path from EOI to patients’ BPRS. Conclusions: Our findings highlight distinct and setting-specific pathogenetic pathways of Criticism and EOI in families of patients with schizophrenia and halfway houses, which might help customize psychoeducational interventions to families and staff of halfway houses. High carers’ Criticism had no impact on cortisol reactivity in a simulated EE conditions test but high EOI (possibly related to high Warmth) correlated to reduced cortisol reactivity.

Εισαγωγή: Η σχιζοφρένεια είναι μία χρόνια και σοβαρή ψυχική διαταραχή. Παράγοντες όπως τα στρεσογόνα γεγονότα, το οικογενειακό περιβάλλον, η μειωμένη συμμόρφωση στη θεραπεία και η χρήση ουσιών συμβάλλουν στην πρόκληση υποτροπών. Ειδικότερα, το οικογενειακό περιβάλλον έχει βρεθεί ότι συσχετίζεται με τις υποτροπές της νόσου μέσω του «εκφραζόμενου συναισθήματος» (ΕΣ). Ποικίλα χαρακτηριστικά των ασθενών αλλά και των συγγενών έχουν μελετηθεί σε σχέση με το ΕΣ και τις δύο κύριες συνιστώσες του, την Κριτική και τη Συναισθηματική Υπερεμπλοκή (ΣΥΕ). Τελευταία, οι έρευνες του ΕΣ στη σχιζοφρένεια έχουν επεκταθεί στο προσωπικό των ψυχιατρικών δομών. Το ΕΣ προς τους ασθενείς με σχιζοφρένεια συνήθως αναφέρεται ότι είναι χαμηλότερο στους ψυχιατρικούς ξενώνες σε σχέση με τις οικογένειες, βάσει, όμως, μόνο έμμεσων συγκρίσεων επιρρεπών σε σφάλματα. Επίσης, δεν είναι γνωστό εάν τα χαρακτηριστικά των ασθενών ή των φροντιστών σχετίζονται εξίσου ισχυρά με το ΕΣ σε οικογένειες και ξενώνες. Η Κριτική και η ΣΥΕ έχουν βρεθεί σχετικά ανεξάρτητες στις οικογένειες των ατόμων με σχιζοφρένεια και συχνά έχουν επιλεκτικές (διαφορικές) συσχετίσεις, που όμως δεν έχουν μελετηθεί συστηματικά. Σχετικά με τη λειτουργία του άξονα ΗΡΑ (Υποθάλαμος - Υπόφυση - Επινεφρίδια) στη σχιζοφρένεια, έχουν βρεθεί αυξημένα βασικά επίπεδα κορτιζόλης και μειωμένη απάντηση της κορτιζόλης σε ποικίλες δοκιμασίες σωματικού και ψυχοκοινωνικού στρες, σε σύγκριση με υγιείς μάρτυρες. Η προσομοίωση συνθηκών ΕΣ στην οικογένεια έχει χρησιμοποιηθεί σε δοκιμασίες ως συνθήκη ψυχοκοινωνικού στρες αλλά δεν έχει μελετηθεί ως προς την απάντηση της κορτιζόλης σε άτομα με σχιζοφρένεια. Σκοπός: Η παρούσα ερευνητική εργασία στόχευε: α) στην άμεση σύγκριση των ασθενών με σχιζοφρένεια που διέμεναν σε ψυχιατρικούς ξενώνες ή με τις οικογένειές τους σχετικά με το ΕΣ του προσωπικού ή των γονέων αντίστοιχα, διορθώνοντας για τα χαρακτηριστικά των ασθενών και των φροντιστών ως συγχυτικούς παράγοντες β) στον εντοπισμό των παραγόντων πρόβλεψης του ΕΣ που σχετίζονται με το προσωπικό ή τους γονείς και τους ασθενείς στα δύο περιβάλλοντα και στον εντοπισμό των διαφορικών παραγόντων πρόβλεψης του ΕΣ μεταξύ του προσωπικού και των γονέων γ) στη διερεύνηση διαφορικών συσχετίσεων της Κριτικής έναντι της ΣΥΕ σε κάθε περιβάλλον (οικογένειες και ψυχιατρικούς ξενώνες) μεταξύ διαφόρων χαρακτηριστικών των ασθενών και των φροντιστών και δ) στη διερεύνηση της επίδρασης του ΕΣ στην απάντηση της κορτιζόλης των ασθενών σε πειραματικό stress προσομοίωσης συνθηκών ΕΣ και τελικά στην αναζήτηση τυχόν διαμεσολαβητικού ρόλου της απάντησης της κορτιζόλης στη σχέση ΕΣ και ψυχοπαθολογίας των ασθενών. Μέθοδοι: Συμπεριλάβαμε 40 ασθενείς με σχιζοφρένεια που ζούσαν με τις οικογένειές τους («εξωτερικοί ασθενείς») και 40 που διέμεναν σε μεταβατικούς ψυχιατρικούς ξενώνες («εσωτερικοί ασθενείς») για τουλάχιστον 3 μήνες και καταγράψαμε το ΕΣ 56 γονέων και 22 ψυχιατρικών νοσηλευτών, αντίστοιχα, με τη μέθοδο Five Minutes Speech Sample (FMSS, δείγμα 5΄ ομιλίας). Κάθε εξωτερικός ασθενής βαθμολογήθηκε από 1 - 2 γονείς και κάθε εσωτερικός ασθενής από 2 - 5 νοσηλευτές ενώ κάθε νοσηλευτής αξιολόγησε 1-12 εσωτερικούς ασθενείς. Στις αναλύσεις χρησιμοποιήθηκαν 4 εκβάσεις ΕΣ από την FMSS: Κριτική, ΣΥΕ (πρωτεύουσες εκβάσεις: οριακή / χαμηλή έναντι υψηλής Κριτικής ή ΣΥΕ), ο αριθμός Επικριτικών σχολίων και ο αριθμός Δηλώσεων θετικής στάσης (δευτερεύουσες εκβάσεις Κριτικής και ΣΥΕ, αντίστοιχα). Καταγράφηκαν επίσης η ψυχοπαθολογία (Brief Psychiatric Rating Scale, BPRS), η αντιλαμβανόμενη κριτική (Perceived criticism, PC) και τα κλινικοδημογραφικά στοιχεία των ασθενών, τα δημογραφικά στοιχεία των φροντιστών (γονέων- νοσηλευτών), η οικογενειακή επιβάρυνση (Family Burden Scale) των γονέων και η επαγγελματική εξουθένωση (Maslach Burnout Inventory) των νοσηλευτών. Επιπροσθέτως, 36 εσωτερικοί και 34 εξωτερικοί ασθενείς υποβλήθηκαν σε πειραματική διαδικασία που προσομοίωσε συνθήκες χαμηλού και υψηλού ΕΣ (με βάση τα FMSS), κατά τη διάρκεια της οποίας ελήφθησαν 4 δείγματα σιέλου (ανά συνθήκη ΕΣ) στη διάρκεια μίας ώρας, με σκοπό να μετρηθεί η κορτιζόλη ως δείκτης της αντιδραστικότητας του άξονα ΗΡΑ. Η στατιστική ανάλυση διαφοροποιήθηκε για κάθε σκοπό της μελέτης: α) Καθώς οι αξιολογήσεις του EΣ είχαν πολυεπίπεδη δομή, εφαρμόστηκαν πολυπαραγοντικά generalized linear mixed models (GLMMs, γενικευμένα γραμμικά μικτά μοντέλα) στο συνολικό δείγμα για να διερευνηθεί η επίδραση της ομάδας ασθενών στο ΕΣ, διορθώνοντας αρχικά για συγχυτικούς παράγοντες των ασθενών μόνο και αργότερα και για βασικά δημογραφικά χαρακτηριστικά των φροντιστών. Οι διαμεσολαβητικές επιδράσεις των παραπάνω παραγόντων διερευνήθηκαν σε πολυεπίπεδα μοντέλα δομικών εξισώσεων.β) οι παράγοντες πρόβλεψης EΣ διερευνήθηκαν με backward stepwise GLMMs χρησιμοποιώντας το πακέτο ‘buildmer’ στην R. Αρχικά εφαρμόσθηκαν μοντέλα που περιέλαβαν χαρακτηριστικά είτε των ασθενών είτε των φροντιστών σε κάθε πλαίσιο και τελικά συμπεριλάβαμε και τα δύο σε συνδυασμένα μοντέλα. Σε αναλύσεις αλληλεπίδρασης διερευνήθηκαν οι επιδράσεις των χαρακτηριστικών των ασθενών ειδικά για το κάθε πλαίσιο. γ) για τον εντοπισμό διαφορικών συσχετίσεων της Κριτικής έναντι της ΣΥΕ, υπολογίσθηκαν σταθμισμένες συσχετίσεις Spearman της Κριτικής και της ΣΥΕ με χαρακτηριστικά των ασθενών ή των φροντιστών, οι οποίες συγκρίθηκαν μεταξύ τους με τη δοκιμασία Meng’s z-test. Σε όλα τα παραπάνω (α-γ), η διόρθωση για πολλαπλές δοκιμές εντόπισε τις πιο ισχυρές συσχετίσεις. δ) Αρχικά, υπολογίσθηκαν για κάθε ασθενή το ποσοστό των αξιολογήσεων με υψηλή Κριτική και υψηλή ΣΥΕ που είχε λάβει από τους φροντιστές του. Οι πολυπαραγοντικές αναλύσεις των μετρήσεων κορτιζόλης έγιναν με δύο μεθόδους: (1) Στο δείγμα των ασθενών που είχαν μετρήσεις κορτιζόλης και στις 4 χρονικές στιγμές (πλήρεις τετράδες) σε τουλάχιστον μία συνθήκη ΕΣ (χαμηλού ή υψηλού), υπολογίσθηκε αρχικά, χωριστά για κάθε συνθήκη ΕΣ, η Area Under the Curve (AUC) των 4 μετρήσεων κορτιζόλης κατά τη διάρκεια του χρόνου. Στη συνέχεια εφαρμόσθηκαν γραμμικές παλινδρομήσεις της AUC της κορτιζόλης με προβλεπτικούς παράγοντες την ομάδα ασθενών και το ποσοστό των αξιολογήσεων με υψηλή Κριτική ή υψηλή ΣΥΕ κάθε ασθενή, διορθώνοντας για συγχυτικούς παράγοντες. Για τις αναλύσεις διαμεσολάβησης της AUC της κορτιζόλης στη σχέση ΕΣ και ψυχοπαθολογίας (BPRS) των ασθενών, εφαρμόσθηκαν μοντέλα δομικών εξισώσεων με τη βοήθεια του MPlus 7.1. Τα 95% CI των έμμεσων επιδράσεων υπολογίσθηκαν με bootstrapping από 1000 δείγματα. (2) Για να εκμεταλλευθούμε πλήρως τα διαθέσιμα δεδομένα, εφαρμόσθηκαν μικτά γραμμικά μοντέλα με τις μετρήσεις κορτιζόλης με προβλεπτικούς παράγοντες το χρόνο (T1-T4), την ομάδα ασθενών, το ποσοστό των αξιολογήσεων με υψηλή Κριτική ή υψηλή ΣΥΕ κάθε ασθενή και την αλληλεπίδραση των δύο τελευταίων με το χρόνο, διορθώνοντας για συγχυτικούς παράγοντες. Για τις αναλύσεις διαμεσολάβησης της κορτιζόλης στη σχέση ΕΣ και ψυχοπαθολογίας (BPRS) των ασθενών, εφαρμόσθηκαν μοντέλα πολυεπίπεδων δομικών εξισώσεων με τη βοήθεια του MPlus 7.1. Τα 95% CI των έμμεσων επιδράσεων υπολογίσθηκαν με τη μέθοδο Bayes. Αποτελέσματα: Οι εξωτερικοί ασθενείς ήταν νεότεροι, λιγότερο χρόνιοι και πιο μορφωμένοι, με περισσότερα αρνητικά συμπτώματα και υψηλότερη PC, σε σχέση με τους εσωτερικούς ασθενείς. Οι νοσηλευτές ήταν νεότεροι και πιο μορφωμένοι από τους γονείς. Προ διόρθωσης, τα ποσοστά του υψηλού ΕΣ ήταν παρόμοια στις δύο ομάδες (ΕΣ 81.3% vs. 78.6%, Κριτική 54.2% vs. 58.9%, ΣΥΕ 46.5% vs. 48.2%, για νοσηλευτές και γονείς, αντίστοιχα). Περαιτέρω χωριστές αναλύσεις για κάθε σκοπό της μελέτης έδειξαν: α) Μετά τη διόρθωση για συγχυτικούς παράγοντες των ασθενών, η ΣΥΕ ήταν σημαντικά υψηλότερη στους γονείς. Ωστόσο, μετά από επιπλέον διόρθωση για βασικά δημογραφικά στοιχεία των φροντιστών, μόνο η Κριτική ήταν σημαντικά υψηλότερη στους νοσηλευτές. Η ηλικία, τα αρνητικά συμπτώματα και η PC των ασθενών, καθώς και η ηλικία και το φύλο των φροντιστών διαμεσολάβησαν στατιστικώς σημαντικά τις διαφορές του ΕΣ μεταξύ των ομάδων. β) Μετά από διόρθωση για πολλαπλές δοκιμές, στα backward stepwise GLMMs με τα χαρακτηριστικά είτε των φροντιστών είτε των ασθενών σε κάθε πλαίσιο, η μεγαλύτερη ηλικία και η μικρότερη εργασιακή εμπειρία των νοσηλευτών και τα λιγότερα αρνητικά συμπτώματα των εσωτερικών ασθενών προέβλεψαν την υψηλότερη ΣΥΕ ενώ στα τελικά συνδυασμένα μοντέλα που συμπεριέλαβαν χαρακτηριστικά ασθενών και φροντιστών, οι νοσηλευτές εμφάνισαν χαμηλότερη ΣΥΕ (δηλαδή μειωμένο ενδιαφέρον και αποδέσμευση) προς τους εσωτερικούς ασθενείς με περισσότερα αρνητικά συμπτώματα. Αρκετά άλλα χαρακτηριστικά εμφάνισαν ονομαστικές συσχετίσεις με την Κριτική και τη ΣΥΕ σε κάθε πλαίσιο, που δεν επιβίωσαν μετά από διόρθωση για πολλαπλές δοκιμές. Οι αναλύσεις αλληλεπίδρασης έδειξαν ότι τα περισσότερα αρνητικά συμπτώματα προέβλεψαν χαμηλότερη ΣΥΕ μόνο στους νοσηλευτές. γ) Η Kριτική συσχετίσθηκε ασθενώς αρνητικά με τη ΣΥΕ στους νοσηλευτές, αλλά αμελητέα στους γονείς. Διακριτά μοτίβα σημαντικών διαφορικών συσχετίσεων της Κριτικής έναντι της ΣΥΕ καταγράφηκαν στις δύο ομάδες. Η επιθετική συμπεριφορά των εξωτερικών ασθενών και η σχετιζόμενη με αυτή επιβάρυνση των γονέων συσχετίστηκαν κυρίως με υψηλότερη Κριτική. Τα συμπτώματα των εσωτερικών ασθενών (διέγερση / επιθετικότητα, αρνητικά και άλλα ψυχωτικά συμπτώματα) και η επαγγελματική εξουθένωση των νοσηλευτών (Αποπροσωποποίηση) συσχετίστηκαν κυρίως με χαμηλότερη ΣΥΕ. Η PC των εσωτερικών ασθενών και οι προηγούμενες απόπειρες αυτοκτονίας των εξωτερικών ασθενών συσχετίστηκαν εξίσου έντονα με υψηλότερη Kριτική και χαμηλότερη ΣΥΕ (κατοπτρικές συσχετίσεις). Τέλος, διάφορα χαρακτηριστικά των εσωτερικών ασθενών (μεγαλύτερη ηλικία, χρονιότητα, ανεργία και κάπνισμα) συσχετίσθηκαν μόνο με υψηλότερη ΣΥΕ. Η ηλικία, η ψυχοπαθολογία (ιδίως διέγερση / επιθετικότητα και αρνητικά συμπτώματα) και η PC των εσωτερικών ασθενών επιβίωσαν μετά από διόρθωση για πολλαπλές δοκιμές. δ) Το ποσοστό των αξιολογήσεων με υψηλή Κριτική ή υψηλή ΣΥΕ που κάθε ασθενής είχε λάβει δεν διέφερε μεταξύ των δύο ομάδων. Το είδος του ερεθίσματος (υψηλής Κριτικής / υψηλής ΣΥΕ) στο οποίο εκτέθηκαν οι ασθενείς κατά τη διάρκεια της συνθήκης υψηλού ΕΣ του πειράματος αντικατόπτριζε ισχυρά τις αξιολογήσεις που κατά κύριο λόγο είχαν λάβει από τους φροντιστές τους. Από τα 560 δείγματα σιέλου που ελήφθησαν αρχικά, μετρήθηκε τελικά η κορτιζόλη σε 497 δείγματα μετά την αφαίρεση 63 δειγμάτων με πρόσμιξη αίματος. Οι εξωτερικοί ασθενείς είχαν υψηλότερες τιμές κορτιζόλης μόνο στη χρονική στιγμή T1 (πριν την έναρξη του πειράματος) και μόνο στη συνθήκη χαμηλού ΕΣ. Δε βρέθηκαν σημαντικές διαφορές στις AUC της κορτιζόλης οποιασδήποτε συνθήκης ΕΣ (χαμηλού ή υψηλού) μεταξύ των δύο ομάδων ασθενών. Επίσης, οι τιμές της κορτιζόλης δεν διέφεραν σημαντικά στις δύο συνθήκες ΕΣ ανεξαρτήτως της σειράς χορήγησής τους. Στις γραμμικές παλινδρομήσεις της AUC της κορτιζόλης, το ποσοστό των αξιολογήσεων με υψηλή ΣΥΕ είχε σημαντική αρνητική επίδραση στην AUC της κορτιζόλης συνθήκης χαμηλού ΕΣ στο συνολικό δείγμα (p=0.022), στους εξωτερικούς ασθενείς (p=0.014) και τάση στους εσωτερικούς ασθενείς (p=0.068) καθώς και στην AUC της κορτιζόλης συνθήκης υψηλού ΕΣ μόνο στους εσωτερικούς ασθενείς (p=0.017). Το ποσοστό των αξιολογήσεων με υψηλή Κριτική δε βρέθηκε να έχει σημαντική επίδραση σε κανένα δείγμα και για καμία συνθήκη ΕΣ. Επίσης, η ομάδα ασθενών δεν είχε σημαντική επίδραση στην AUC της κορτιζόλης σε καμία συνθήκη ΕΣ. Στα μικτά γραμμικά μοντέλα των μετρήσεων κορτιζόλης, βρέθηκαν σημαντικές επιδράσεις του χρόνου, της ομάδας ασθενών και της αλληλεπίδρασής τους και για τις δύο συνθήκες ΕΣ, με τους εξωτερικούς ασθενείς να έχουν υψηλότερες τιμές κορτιζόλης και στις δύο συνθήκες ΕΣ. Επίσης, βρέθηκε ότι οι ασθενείς με >50% των αξιολογήσεων με υψηλή ΣΥΕ είχαν σημαντικά χαμηλότερες τιμές κορτιζόλης και στις δύο συνθήκες ΕΣ σε σύγκριση με τους ασθενείς με <50% των αξιολογήσεων με υψηλή ΣΥΕ. Αντίθετα, δεν παρατηρήθηκε διαφοροποίηση των τιμών κορτιζόλης ως προς το ποσοστό των αξιολογήσεων με υψηλή Κριτική. Οι αναλύσεις διαμεσολάβησης με οποιαδήποτε από τις δύο μεθόδους έδειξαν ότι οι έμμεσες επιδράσεις μέσω της κορτιζόλης (AUC ή ατομικών μετρήσεων) ήταν μη σημαντικές για την Κριτική ενώ ήταν πάντα θετικές (είτε σημαντικές ή συχνότερα μη σημαντικές) για τη ΣΥΕ, δηλ. μη συμβατές με ένα διαμεσολαβητικό ρόλο της κορτιζόλης στην αρνητική συσχέτιση ΣΥΕ και BPRS των ασθενών. Συμπεράσματα: Τα ευρήματά μας αναδεικνύουν διακριτά και ειδικά για κάθε πλαίσιο παθογενετικά μονοπάτια της Κριτικής και της ΣΥΕ στις οικογένειες των ασθενών με σχιζοφρένεια και στους ψυχιατρικούς ξενώνες, που θα μπορούσαν να συμβάλουν στην εξατομίκευση ψυχοεκπαιδευτικών παρεμβάσεων στις οικογένειες και στο προσωπικό των ψυχιατρικών ξενώνων. Η υψηλή Κριτική των φροντιστών δεν επηρέασε την αντιδραστικότητα της κορτιζόλης σε δοκιμασία προσομοίωσης συνθηκών ΕΣ αλλά η υψηλή ΣΥΕ (πιθανώς σχετιζόμενη με υψηλή Ζεστασιά) σχετίσθηκε με μειωμένη αντιδραστικότητα της κορτιζόλης.