Ο ρόλος της φλοιοεπινεφριδιακής λειτουργικής εφεδρείας στην κλινική εκδήλωση και θεραπευτική αντιμετώπιση της ρευματοειδούς αρθρίτιδας

Abstract

BackgroundRheumatoid arthritis (RA) is a chronic autoimmune inflammatory disease affecting approximately 1% of the population and characterized by persistent joint inflammation and extra-articular manifestations. Treatment is based on a treat-to-target strategy using conventional synthetic (csDMARDs), biologic (bDMARDs), or targeted synthetic (tsDMARDs) disease-modifying antirheumatic drugs. Glucocorticoids are often employed as short-term «bridging therapy»; however, prolonged use remains frequent in up to 50% of patients and is associated with an increased risk of adverse effects, including tertiary adrenal insufficiency. In parallel, the “disproportion principle” suggests that endogenous cortisol production may be inadequate relative to the increased demands imposed by systemic inflammation in RA, even in the absence of previous corticosteroid exposure, indicating a relative impairment of adrenal function in, at least, some patients. Salivary cortisol represents a reliable marker of HPA axis function in chronic inflammatory conditions such as RA, as it reflects the free, biologically active fraction of cortisol and is not affected by variations in cortisol-binding globulin (CBG). This study aimed to systematically assess adrenal functional reserve in patients with active rheumatoid arthritis, and to determine whether the dynamics of diurnal salivary cortisol may serve as a potential prognostic biomarker for long-term therapeutic response and achievement of disease remission. Patients and Methods Thirty patients with active RA were recruited from the outpatient Rheumatology clinic of the General Hospital of Athens "Laiko" between 2021 and 2024. The total follow-up period was 24 months. Twenty-eight patients (24 females, mean age 56±10 years) completed the study. At baseline, 11 patients had moderately active disease and 17 had high disease activity (according to the DAS28-ESR). Thirteen patients were newly diagnosed and treatment-naïve, while 15 required treatment escalation in accordance with EULAR recommendations. Two age- and sex-matched control groups were also included: 28 healthy individuals and 28 patients with acute COVID-19 infection. Strict exclusion criteria were applied to ensure population homogeneity. For RA patients, clinical assessments and blood/saliva sampling were performed at baseline, 3, 6, and 24 months, whereas control participants were studied once at enrollment. Disease activity was evaluated using the DAS28-ESR and treatment response was categorized according to ACR/EULAR criteria (remission, minimal disease activity-MDA, non-response). Psychological burden was determined using the Perceived Stress Scale (PSS) and the Hamilton Depression Rating Scale, aiming to explore the potential impact of psychological factors on HPA axis function.Salivary cortisol was collected at four daily time points (08:00, 12:00, 18:00, and 22:00) to assess circadian rhythm and total daily output of the hormone. A disrupted cortisol circadian rhythm was defined as the absence of the expected diurnal decline at one or more time intervals. Plasma ACTH, total serum cortisol, and DHEAS levels were measured using immunoassays. ResultsAt baseline, RA patients showed comparable salivary cortisol levels to healthy controls in the morning, noon, and evening time points, but significantly higher nocturnal values (4.0±3.5 vs. 1.9±0.8 nmol/L, p=0.005). Compared to patients with COVID-19 infection, RA patients exhibited significantly reduced total diurnal cortisol production (assessed as AUC), despite similar levels of systemic inflammation. A disrupted diurnal cortisol rhythm was more frequent in RA patients (53.6%) than in healthy controls (14.3%). Low baseline morning salivary cortisol levels (<13.9 nmol/L) predicted failure to achieve minimal disease activity (MDA) at 6 months, with 75% sensitivity and 92% specificity. Furthermore, higher total daily salivary cortisol production (AUC ≥81.3) predicted remission at 24 months with 65% sensitivity and 86% specificity. Patients who did not achieve MDA or remission demonstrated a significantly lower serum cortisol/ACTH ratio. Conclusion Overall, the findings support the concept that reduced adrenocortical functional reserve may contribute to the pathophysiology of RA and influence long-term clinical outcomes. Moreover, salivary cortisol emerges as a reliable, non-invasive biomarker with potential prognostic utility for predicting treatment response and guiding individualized therapeutic strategies.

Εισαγωγικά Στοιχεία Η ρευματοειδής αρθρίτιδα (ΡΑ) είναι μια χρόνια αυτοάνοση φλεγμονώδης νόσος που προσβάλλει περίπου το 1% του πληθυσμού και χαρακτηρίζεται από εμμένουσα φλεγμονή των αρθρώσεων και εξωαρθρικές εκδηλώσεις. Η θεραπευτική προσέγγιση βασίζεται στη στρατηγική «treat-to-target» με τη χρήση τροποποιητικών της νόσου αντιρρευματικών φαρμάκων, όπως csDMARDs, bDMARDs ή tsDMARDs. Tα γλυκοκορτικοειδή χρησιμοποιούνται κυρίως βραχυπρόθεσμα ως θεραπεία «γέφυρα», ωστόσο η παρατεταμένη χρήση τους παραμένει συχνή σε έως και 50% των ασθενών και σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο ανεπιθύμητων ενεργειών, όπως εμφάνιση τριτογενούς επινεφριδιακής ανεπάρκειας. Παράλληλα, η «αρχή της δυσαναλογίας» υποστηρίζει ότι η ενδογενής παραγωγή κορτιζόλης είναι ανεπαρκής σε σχέση με το φλεγμονώδες φορτίο στη ρευματοειδή αρθρίτιδα, ακόμη και επί απουσίας προηγούμενης έκθεσης σε κορτικοστεροειδή, υποδηλώνοντας σχετική διαταραχή της επινεφριδιακής λειτουργίας σε τουλάχιστον ορισμένους ασθενείς με ΡΑ. Η κορτιζόλη σιέλου αποτελεί αξιόπιστο δείκτη αξιολόγησης της λειτουργίας του άξονα ΥΥΕ σε χρόνιες φλεγμονώδεις καταστάσεις, όπως η ΡΑ, καθώς αντανακλά την ελεύθερη βιολογικά ενεργή κορτιζόλη και δεν επηρεάζεται από τις μεταβολές της σφαιρίνης δέσμευσης κορτικοστεροειδών (CBG). Στόχος της μελέτης είναι η συστηματική διερεύνηση της επινεφριδιακής λειτουργικής εφεδρείας σε ασθενείς με ενεργό ΡΑ και η αξιολόγηση της ημερήσιας κορτιζόλης σιέλου ως δυνητικού προγνωστικού βιοδείκτη για τη μακροχρόνια θεραπευτική ανταπόκριση και την επίτευξη ύφεσης της νόσου. Ασθενείς και Μέθοδοι Η μελέτη περιέλαβε 30 ασθενείς με ενεργό ΡΑ, οι οποίοι στρατολογήθηκαν από τα Εξωτερικά Ιατρεία του Γενικού Νοσοκομείου Αθηνών «Λαϊκό» κατά την περίοδο 2021–2024. Η συνολική διάρκεια παρακολούθησης ανήλθε στους 24 μήνες. Είκοσι-οχτώ ασθενείς, εκ των οποίων 24 γυναίκες μέσης ηλικίας 56±10 έτη, ολοκλήρωσαν τη μελέτη. Κατά την ένταξή τους, 11 παρουσίαζαν νόσο μέτριας ενεργότητας και 17 υψηλής ενεργότητας (σύμφωνα με το DAS28-ESR). Δεκατρείς ασθενείς ήταν νεοδιαγνωσθέντες και χωρίς προηγούμενη λήψη θεραπείας, ενώ οι υπόλοιποι 15 έχρηζαν κλιμάκωσης της θεραπείας, βάσει των οδηγιών της EULAR.Για να διασφαλιστεί η ομοιογένεια του πληθυσμού εφαρμόστηκαν αυστηρά κριτήρια αποκλεισμού. Παράλληλα, εντάχθηκαν δύο ομάδες ελέγχου: 28 υγιείς μάρτυρες αντίστοιχης ηλικίας και φύλου, καθώς και 28 ασθενείς με οξεία COVID-19 λοίμωξη. Για τους ασθενείς με ΡΑ, πραγματοποιήθηκαν κλινικές εκτιμήσεις και συλλογή δειγμάτων αίματος και σιέλου στις εξής χρονικές στιγμές: κατά την έναρξη της μελέτης, στους 3, 6 και 24 μήνες. Στις ομάδες ελέγχου, οι εκτιμήσεις έγιναν άπαξ κατά την ένταξή τους στη μελέτη. Η εκτίμηση της ενεργότητας της νόσου βασίστηκε στο δείκτη DAS28-ESR, ενώ η ανταπόκριση στην αγωγή κατηγοριοποιήθηκε σύμφωνα με τα κριτήρια ACR/EULAR (ύφεση, ελάχιστη ενεργότητα νόσου-ΕΕΝ, μη ανταπόκριση). Επιπλέον, πραγματοποιήθηκαν ψυχολογικές αξιολογήσεις με την Κλίμακα Αντιλαμβανόμενου Στρες (Perceived Stress Scale-PSS) και την Κλίμακα Κατάθλιψης Hamilton, με στόχο την ενδεχόμενη συσχέτιση της ψυχολογικής επιβάρυνσης με τη λειτουργία του άξονα ΥΥΕ. Η συλλογή κορτιζόλης σιέλου πραγματοποιήθηκε τέσσερις φορές ημερησίως (08:00, 12:00, 18:00 και 22:00), με σκοπό την αξιολόγηση του κιρκάδιου ρυθμού και της συνολικής ημερήσιας παραγωγής της ορμόνης. Ως διαταραγμένος κιρκάδιος ρυθμός κορτιζόλης ορίστηκε η έλλειψη της αναμενόμενης ημερήσιας μείωσης της κορτιζόλης σε τουλάχιστον ένα χρονικό διάστημα. Τα επίπεδα της ACTH στο πλάσμα, της ολικής κορτιζόλης ορού και της θειικής δεϋδροεπιανδροστερόνης (DHEAS) προσδιορίστηκαν με τη χρήση ανοσοδοκιμασιών. Αποτελέσματα Οι ασθενείς με ΡΑ είχαν παρόμοια επίπεδα κορτιζόλης σιέλου με τους υγιείς μάρτυρες στις πρωινές και απογευματινές ώρες, αλλά σημαντικά αυξημένα νυκτερινά επίπεδα (4,0±3,5 έναντι 1,9±0,8 nmol/L, p=0,005). Σε σύγκριση με τους ασθενείς με COVID-19, παρουσίαζαν χαμηλότερη ημερήσια παραγωγή κορτιζόλης, παρά την παρόμοια φλεγμονώδη δραστηριότητα. Διαταραγμένος κιρκάδιος ρυθμός κορτιζόλης εντοπίστηκε στο 53,6% των ασθενών με ΡΑ, έναντι 14,3% των υγιών μαρτύρων. Ασθενείς με χαμηλή αρχική πρωινή κορτιζόλη (<13,9 nmol/L) είχαν αυξημένο κίνδυνο μη επίτευξης ελάχιστης ενεργότητας νόσου (ΕΕΝ) στους 6 μήνες (ευαισθησία 75%, ειδικότητα 92%), ενώ υψηλότερη αρχική ημερήσια παραγωγή κορτιζόλης (AUC ≥81,3) συνδέθηκε με ύφεση στους 24 μήνες (ευαισθησία 65%, ειδικότητα 86%). Οι ασθενείς που δεν πέτυχαν ΕΕΝ ή ύφεση παρουσίασαν σημαντικά χαμηλότερο λόγο κορτιζόλης/ACTH στον ορό. Συμπεράσματα Συνολικά, τα ευρήματα υποστηρίζουν ότι η μειωμένη φλοιοεπινεφριδιακή λειτουργική εφεδρεία ενδέχεται να συμβάλλει στην παθοφυσιολογία και να επηρεάζει τη μακροχρόνια έκβαση της ρευματοειδούς αρθρίτιδας, ενώ η κορτιζόλη σιέλου αναδεικνύεται ως ένας αξιόπιστος, μη επεμβατικός βιοδείκτης με δυνητική προγνωστική αξία για τη θεραπευτική ανταπόκριση και την εξατομίκευση της θεραπευτικής στρατηγικής.