Design, Synthesis and biological evaluation of drug-like molecules bearing an adamantane moiety against targets of therapeutic interest in human deseases

Abstract

Soluble epoxide hydrolase plays a crucial role in the metabolism of epoxyeicosanoids, which are important mediators in inflammation and pain pathways. The inhibition of soluble epoxide hydrolase can increase the levels of these beneficial epoxides, resulting in anti-inflammatory and analgesic effects. Adamantyl ureas can fit the hydrophobic pocket of soluble epoxide hydrolase, and the combination with other lipophilic moieties, e.g., the 1-acetylpiperidinyl group, was found to lead to potent urea soluble epoxide hydrolase inhibitors with promising results in preclinical and clinical studies for conditions, including hypertension, pain, and other inflammatory diseases. We explored structure-activity relationships in these urea derivatives with various adducts on adamantyl. Interestingly, we observed that ureas consisting of the 1-adamantyl-phenyl or the 2-adamantyl-phenyl and the 1-acetylpiperidinyl group endowed with promising potency and in vitro pharmacokinetic properties. The X-ray crystal structures combined with molecular dynamics simulations of these compounds showed that 1-adamantyl was positioned on the right-hand side of the binding area, while the 2-adamantyl group occupied the left-hand side.Experimental structures have shown that the cannabinoid receptor type 2 features a deep, hydrophobic orthosteric binding site within its transmembrane region that is well-suited to accommodate tightly large, rigid structures, such as hydrocarbon cage alkyl groups through hydrophobic interactions. Based on these structural features, we investigated a series of ureas consisting of N-(2-adamantyl) and bearing rigid bicyclic groups, i.e., the N-(1-tetrahydroquinolinyl) or the N-(1-dihydroindolyl) moieties. The new derivatives act as agonists and are endowed with low nanomolar potency, excellent selectivity for the cannabinoid receptor type 2 over the cannabinoid receptor type 1. Preliminary experiments showed that the most promising compounds act as agonists. These results highlight the potential of optimized adamantane derivatives in the development of potent and selective cannabinoid receptor type 2 modulators.N1-(adamantan-2-yl)-N2-[(2E)-3,7-dimethylocta-2,6-dien-1-yl]ethane-1,2-diamine(SQ109) is a candidate drug against Mycobacterium tuberculosis that is anticipated to function by at least partially inhibiting the mycobacterial membrane protein large transporter type 3 (MmpL3) transporter to block cell wall biosynthesis. It also exhibits activity against bacteria and protozoan parasites that lack MmpL3, where it can function as an uncoupler, focusing on lipid membranes and Ca2+ homeostasis. In this study, we synthesized 22 analogs of SQ109 bearing substituted phenyl and benzyl adducts attached at the C2 adamantyl position and tested them along with the liposomic forms for selected analogs against different parasites, including Staphylococcus aureus, along with a panel of antibiotic-resistant strains, Enterococcus faecium, Enterococcus faecalis, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella aerogenes, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium abscessus, and the protozoan Plasmodium falciparum. The new phenyl or benzyl adducts were 4-16-fold more active than SQ109 against Gram-positive bacterial panels and multidrug-resistant strains, as well as against M. abscessus, and some were found potent against M. tuberculosis and P. falciparum. These findings support the continued development of aryl-substituted SQ109 derivatives, as promising broad-spectrum agents targeting both mycobacteria and non-mycobacterial pathogens.

Η διαλυτή εποξειδική υδρολάση διαδραματίζει κρίσιμο ρόλο στον μεταβολισμό των εποξειδικοσανοειδών, τα οποία αποτελούν σημαντικούς μεσολαβητές στις οδούς της φλεγμονής και του πόνου. Η αναστολή της διαλυτής εποξειδικής υδρολάσης μπορεί να αυξήσει τα επίπεδα αυτών των ευεργετικών εποξειδίων, με αποτέλεσμα αντιφλεγμονώδεις και αναλγητικές δράσεις. Οι αδαμαντανικές ουρίες μπορούν να προσαρμοστούν στον υδρόφοβο ενεργό κέντρο της διαλυτής εποξειδικής υδρολάσης και ο συνδυασμός τους με άλλες λιπόφιλες ομάδες, όπως η ομάδα 1-ακετυλοπιπεριδίνη έχει αποδειχθεί ότι οδηγεί σε ισχυρούς αναστολείς της διαλυτής εποξειδικής υδρολάσης με ενθαρρυντικά αποτελέσματα σε προκλινικές και κλινικές μελέτες για παθήσεις όπως η υπέρταση, ο πόνος και άλλες φλεγμονώδεις νόσους. Στην παρούσα μελέτη αξιολογήθηκαν σχέσεις δομής-δραστικότητας σε αυτά τα παράγωγα ουρίας με διάφορους υποκαταστάτες στον αδαμαντανικό πυρήνα. Ενδιαφέρον παρουσιάζει το γεγονός ότι ουρίες που αποτελούνται από τις ομάδες 1-αδαμαντυλο-φαινυλίου ή 2-αδαμαντυλο-φαινυλίου και την ομάδα 1-ακετυλοπιπεριδίνη εμφάνισαν υποσχόμενη δραστικότητα και ευνοϊκές in vitro φαρμακοκινητικές ιδιότητες. Οι κρυσταλλικές δομές ακτίνων Χ σε συνδυασμό με προσομοιώσεις μοριακής δυναμικής έδειξαν ότι η ομάδα 1-αδαμαντυλίου τοποθετείται στη δεξιά πλευρά της περιοχής πρόσδεσης, ενώ η ομάδα 2-αδαμαντυλίου καταλαμβάνει την αριστερή πλευρά. Πειραματικές δομές έχουν δείξει ότι ο υποδοχέας κανναβινοειδών τύπου 2 διαθέτει μια υδρόφοβη ορθοστερική θέση πρόσδεσης εντός της διαμεμβρανικής περιοχής του, η οποία είναι κατάλληλη για να φιλοξενεί μεγάλες, άκαμπτες δομές, όπως αλκυλικές ομάδες υδρογονανθρακικού κλωβού, μέσω υδρόφοβων αλληλεπιδράσεων. Βάσει αυτών των δομικών χαρακτηριστικών, μελετήθηκε μια σειρά ουριών που αποτελούνται από N-(2-αδαμαντανικές) ομάδες και φέρουν άκαμπτες δικυκλικές ομάδες, όπως τις ομάδες N-(1-τετραϋδροκινολίνη) ή N-(1-διϋδροϊνδολίνη). Τα νέα παράγωγα δρουν ως αγωνιστές και εμφανίζουν δραστικότητα χαμηλού νανομοριακού εύρους, καθώς και εξαιρετική εκλεκτικότητα για τον υποδοχέα κανναβινοειδών τύπου 2 έναντι του υποδοχέα κανναβινοειδών τύπου 1. Αρχικές μελέτες έδειξαν ότι οι πλέον υποσχόμενες ενώσεις δρουν ως αγωνιστές. Τα αποτελέσματα αυτά αναδεικνύουν τις δυνατότητες των βελτιστοποιημένων παραγώγων αδαμαντανίου στην ανάπτυξη ισχυρών και εκλεκτικών ρυθμιστών του υποδοχέα κανναβινοειδών τύπου 2. Η ένωση SQ109 αποτελεί υποψήφιο φάρμακο κατά του Mycobacterium tuberculosis, το οποίο αναμένεται να δρα αναστέλλοντας τον μεταφορέα μεμβρανικής πρωτεΐνης τύπου 3 (MmpL3) του μυκοβακτηρίου για να μπλοκάρει τη βιοσύνθεση του κυτταρικού τοιχώματος. Επιπλέον δείχνει δραστικότητα έναντι βακτηρίων και πρωτοζωικών παρασίτων που δεν διαθέτουν τον MmpL3, όπου μπορεί να λειτουργεί ως αποσυζευκτικός παράγοντας, επηρεάζοντας τις λιπιδικές μεμβράνες και την ομοιόσταση του Ca²⁺. Στην παρούσα μελέτη, συντέθηκαν 22 ανάλογα της SQ109 με υποκατεστημένες φαινυλικές και βενζυλικές ομάδες στη θέση C2 του αδαμαντανίου και αξιολογήθηκαν, μαζί με λιποσωμιακές μορφές επιλεγμένων αναλόγων, έναντι διαφόρων παθογόνων, συμπεριλαμβανομένου του Staphylococcus aureus, καθώς και μιας ομάδας ανθεκτικών στα αντιβιοτικά στελεχών, όπως Enterococcus faecium, Enterococcus faecalis, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella aerogenes, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium abscessus και του πρωτοζώου Plasmodium falciparum. Τα νέα φαινυλικά ή βενζυλικά υποκατάστατα ήταν 4–16 φορές πιο δραστικά από το SQ109 έναντι των Gram-θετικών βακτηριακών και πολυανθεκτικών στελεχών, καθώς και έναντι του M. abscessus, ενώ ορισμένα εμφάνισαν ισχυρή δραστικότητα έναντι του M. tuberculosis και του P. falciparum. Τα ευρήματα αυτά υποστηρίζουν τη διαρκή ανάπτυξη αρωματικά υποκατεστημένων παραγώγων της SQ109 ως υποσχόμενους παράγοντες ευρέος φάσματος, στοχεύοντας τόσο μυκοβακτηριακούς όσο και μη μυκοβακτηριακούς παθογόνους μικροοργανισμούς.