Μελέτη της περιφερικής μικροκυκλοφορίας με βιντεο-τριχοειδοσκόπηση σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα και συσχέτιση με δείκτες ενδοθηλιακής δυσλειτουργίας και φλεγμονής

Abstract

1. Background – AimRheumatoid arthritis (RA) is an autoimmune, systemic, chronic inflammatory disease associated with an increased cardiovascular risk that cannot be fully explained by traditional cardiovascular risk factors. The investigation of vascular dysfunction at different levels of the vascular tree, particularly within the peripheral microcirculation, provides the opportunity for the in vivo detection of early and subclinical alterations related to chronic inflammation and endothelial dysfunction. At the time this doctoral thesis was designed, available evidence regarding the association between morphological and functional microvascular abnormalities, as assessed non-invasively by nailfold video capillaroscopy (NVC), and markers of macrovascular disease and endothelial dysfunction in RA remained limited and fragmented. Therefore, the primary aim of the present study was the comprehensive assessment of peripheral microcirculation in patients with RA through the analysis of morphological and functional capillaroscopic parameters, and the investigation of their relationship with established markers of macrovascular damage, such as arterial stiffness and subclinical atherosclerosis, as well as with biochemical markers of endothelial dysfunction. Secondary objectives included examining whether the observed micro- and macrovascular alterations represent intrinsic features of RA independent of the presence of cardiovascular comorbidities, evaluating the association of capillaroscopic findings with the overall cardiovascular risk of patients, and exploring the potential impact of treatment with JAK inhibitors on selected parameters of micro- and macrovascular function. 2. Patients and MethodsA total of 103 patients with established RA were enrolled in the study. All participants were followed at the outpatient clinics of the 4th Department of Internal Medicine, Aristotle University of Thessaloniki, at Hippokration General Hospital, and fulfilled the 2010 ACR/EULAR classification criteria for RA. All participants were aged >18 years and provided written informed consent. The study was designed as a cross-sectional investigation, conducted in accordance with the Declaration of Helsinki, and approved by the appropriate committees of the School of Medicine of Aristotle University of Thessaloniki. Patients were excluded if they had active malignancy, recent acute coronary syndrome and/or New York Heart Association (NYHA) class IV heart failure, recent modification of antihypertensive therapy within the previous month, chronic kidney disease stage 4–5 (eGFR <30 ml/min/1.73 m²), diabetes mellitus, or a history of carotid vascular surgery. At the baseline visit, a systematic clinical assessment was performed, including documentation of demographic and anthropometric characteristics, medical history, blood pressure, and current medication. Cardiovascular risk was estimated using the SCORE2 and ASCVD risk scores, while disease activity was assessed using the Disease Activity Score in 28 joints (DAS28). Blood samples were obtained for routine laboratory testing and lipid profile assessment, calculation of eGFR, and collection and storage of serum samples (−80°C) for the measurement of asymmetric dimethylarginine (ADMA). Macrovascular assessment included recording of arterial waveforms using radial artery applanation tonometry (SphygmoCor XCEL) for the calculation of carotid-femoral pulse wave velocity (PWV), a marker of aortic stiffness. In addition, carotid intima-media thickness (cIMT) of the common carotid arteries was measured by B-mode ultrasonography, according to the Mannheim consensus recommendations.Peripheral microcirculation was evaluated using NVC at ×200 magnification under standardized conditions. Morphological analysis included assessment of capillary density, the presence of avascular areas, microhemorrhages, and the subpapillary venous plexus, as well as measurement of capillary dimensions and recording of abnormal capillary morphologies. Functional evaluation was performed using dynamic tests, with capillary density recorded at baseline, during post-occlusive reactive hyperemia, and after venous congestion, while the percentage of capillary recruitment was also calculated. 3. ResultsIn total, 103 patients with RA were included, with a mean age of 60.1±11.6 years and a median disease duration of 6 (12) years; 12.9% had a recent diagnosis. According to the 28-joint Disease Activity Score (DAS28), the majority of patients exhibited low (46.6%) or moderate disease activity (49.5%). A considerable burden of traditional cardiovascular risk factors was observed, although no established cardiovascular disease was documented. NVC revealed frequent morphological abnormalities, with 3 (3) alterations per 1 mm capillary row. The most common findings were crossing capillaries (75.0%), ramified capillaries (52.4%), tortuous capillaries (48.5%), avascular areas (48.5%), and bushy capillaries (25.0%). Capillary density was 8 (3) per 1 mm, with a median total width of 35.3 μm (7.8) and length of 173.9 μm (84.5). Microhemorrhages were observed in 10.7% of patients and the subpapillary venous plexus in 38.8%. In the functional assessment, baseline capillary density was 36 (10) loops/mm² and increased to 42.9±7.9 during post-occlusive reactive hyperemia (PORH) and to 42.9±7.8 during venous congestion, corresponding to absolute increases of 4.5 (4) and 5 (4) loops/mm², respectively, with capillary recruitment of 13.5 (12.9)%. Regarding macrovascular indices, 14.6% of patients had PWV≥10 m/s. Median ADMA levels were 0.94 (0.80) μmol/L. PWV showed inverse correlations with functional indices of capillary perfusion. In the subgroup of patients without cardiovascular comorbidities (n=48), an even stronger micro–macrovascular association was observed. Specifically, in this subgroup PWV showed strong and consistent negative correlations with capillary density both at baseline and during functional tests, findings that remained significant after adjustment for demographic and hemodynamic factors. In the overall sample, no statistically significant associations were observed between ADMA and morphological or functional capillaroscopic parameters, nor with macrovascular indices. However, in a post-hoc analysis of patients without cardiovascular comorbidities (n=48), ADMA was positively correlated with diastolic blood pressure (r=0.367, p=0.010), heart rate (r=0.377, p=0.008), and PWV (r=0.358, p=0.012), while also showing associations with capillaroscopic features (venous limb width r=−0.293, p=0.043; number of tortuous capillaries r=0.321, p=0.026). The associations of ADMA with the presence of tortuous capillaries (β=0.352, p=0.008), venous limb width (β=−0.285, p=0.036), and PWV (β=0.271, p=0.049) remained statistically significant in multivariable models. Finally, in the subgroup of patients receiving JAK inhibitors (n=11), three-month treatment was not accompanied by significant changes in systemic inflammatory markers or hematological and metabolic parameters. No substantial changes were observed in macrovascular indices, except for an increase in nighttime PWV (p=0.017). In contrast, significant changes were recorded in morphological microvascular parameters, including reductions in venous limb width (p=0.047), apical width (p=0.044), and capillary length (p=0.028), as well as increases in ramified capillaries (p=0.020) and the total number of capillaroscopic abnormalities (p=0.036). These findings suggest that JAK inhibitor therapy is primarily associated with early microcirculatory alterations rather than with changes in arterial stiffness within the same time frame. 4. ConclusionsThe present study demonstrates that patients with RA exhibit frequent and heterogeneous alterations of the peripheral microcirculation, as assessed by NVC, without the emergence of a distinct pathognomonic pattern. These morphological abnormalities coexist as a complex spectrum of microvascular alterations, while reduced capillary recruitment indicates impaired functional microvascular reserve, even among patients with relatively stable clinical disease. In parallel, increased arterial stiffness was associated with lower functional capillary density, suggesting functional coupling between the micro- and macrovascular compartments. This association was more pronounced among patients without known cardiovascular comorbidities, in whom the relationship with PWV remained independent of demographic and hemodynamic factors. These findings suggest that microcirculatory abnormalities may represent a more sensitive indicator of macrovascular dysfunction in this population, reflecting the impact of RA itself. Regarding the biomarker ADMA, patients with RA exhibited elevated levels, reflecting increased endothelial dysfunction. Although no consistent associations with markers of micro- or macrovascular damage were observed in the overall cohort, in the subgroup of patients without cardiovascular comorbidities ADMA was significantly associated with arterial stiffness as well as with selected capillaroscopic parameters. This observation suggests that impaired nitric oxide bioavailability may contribute to mechanisms linking micro- and macrovascular dysfunction in RA.Furthermore, the morphological and functional parameters derived from NVC were not significantly associated with disease activity, inflammatory markers, disease duration, or the autoantibody profile of the patients. The absence of these associations may be related to the fact that the study population had longstanding and relatively well-controlled disease, suggesting that microvascular abnormalities may reflect the cumulative vascular burden of RA rather than current inflammatory activity. Finally, three-month treatment with JAK inhibitors in patients with RA was associated with changes in indices of arterial stiffness and morphological parameters of the microcirculation. Although these findings derive from a limited number of patients, they suggest that inhibition of the JAK/STAT pathway may influence aspects of vascular function in RA and highlight the need for further investigation of the vascular effects of targeted therapies. Overall, the present thesis demonstrates that heterogeneous morphological abnormalities and measurable functional alterations of the microcirculation coexist in RA and are linked to markers of macrovascular dysfunction. This integrative approach within the same patient population highlights the microcirculation as a critical field for understanding vascular pathophysiology and for the potential early detection of vascular burden in RA

1. Εισαγωγή – Σκοπός Η ρευματοειδής αρθρίτιδα (ΡΑ) αποτελεί μία αυτοάνοση, συστηματική, χρόνια φλεγμονώδη νόσο, η οποία συνοδεύεται από αυξημένο καρδιαγγειακό κίνδυνο που δεν ερμηνεύεται πλήρως από τους κλασικούς παράγοντες καρδιαγγειακής νόσου. Η διερεύνηση της αγγειακής δυσλειτουργίας σε διαφορετικά επίπεδα του αγγειακού δέντρου, και ιδίως της περιφερικής μικροκυκλοφορίας, προσφέρει τη δυνατότητα in vivo ανίχνευσης πρώιμων και υποκλινικών αλλοιώσεων που σχετίζονται με τη χρόνια φλεγμονή και την ενδοθηλιακή δυσλειτουργία. Μέχρι τον σχεδιασμό της παρούσας διδακτορικής διατριβής, τα διαθέσιμα δεδομένα σχετικά με τη συσχέτιση των μορφολογικών και λειτουργικών διαταραχών της μικροκυκλοφορίας, όπως αυτές εκτιμώνται μη επεμβατικά με τη μέθοδο της βιντεο-τριχοειδοσκόπησης (NVC), με δείκτες μακροαγγειοπάθειας και ενδοθηλιακής δυσλειτουργίας στη ΡΑ παρέμεναν περιορισμένα και αποσπασματικά. Συνεπώς, ο κύριος σκοπός της παρούσας μελέτης ήταν η ολοκληρωμένη αξιολόγηση της περιφερικής μικροκυκλοφορίας σε ασθενείς με ΡΑ, μέσω της ανάλυσης μορφολογικών και λειτουργικών τριχοειδοσκοπικών παραμέτρων, και η διερεύνηση της σχέσης τους με καθιερωμένους δείκτες μακροαγγειακής βλάβης, όπως η αρτηριακή σκληρία και η υποκλινική αθηροσκλήρυνση, καθώς και με βιοχημικούς δείκτες ενδοθηλιακής δυσλειτουργίας. Οι δευτερεύοντες στόχοι της μελέτης περιελάμβαναν τη διερεύνηση του κατά πόσο οι παρατηρούμενες μικρο- και μακροαγγειακές μεταβολές αποτελούν χαρακτηριστικά της ΡΑ ανεξάρτητα από την παρουσία καρδιαγγειακών συννοσηροτήτων, τη συσχέτιση των τριχοειδοσκοπικών ευρημάτων με τον συνολικό καρδιαγγειακό κίνδυνο των ασθενών, καθώς και την αξιολόγηση της πιθανής επίδρασης της θεραπείας με αναστολείς JAK σε επιλεγμένες παραμέτρους μικρο- και μακροαγγειακής λειτουργίας. 2. Ασθενείς και Μέθοδοι Στη μελέτη συμμετείχαν 103 ασθενείς με διαγνωσμένη ΡΑ, οι οποίοι παρακολουθούνταν στα εξωτερικά ιατρεία της Δ΄ Παθολογικής Πανεπιστημιακής Κλινικής του Α.Π.Θ. στο Γ.Ν.Θ. Ιπποκράτειο και πληρούσαν τα κριτήρια ταξινόμησης ACR/EULAR 2010. Όλοι οι συμμετέχοντες ήταν ηλικίας >18 ετών και παρείχαν έγγραφη, ενημερωμένη συγκατάθεση. Η μελέτη σχεδιάστηκε ως συγχρονική, διεξήχθη σύμφωνα με τη Διακήρυξη του Ελσίνκι και εγκρίθηκε από τις αρμόδιες επιτροπές του Τμήματος Ιατρικής του Α.Π.Θ. Αποκλείστηκαν ασθενείς με ενεργό κακοήθεια, πρόσφατο οξύ στεφανιαίο σύνδρομο ή/και καρδιακή ανεπάρκεια κατηγορίας IV (NYHA), μεταβολή αντιϋπερτασικής αγωγής τον τελευταίο μήνα, χρόνια νεφρική νόσο σταδίου 4–5 (eGFR <30 ml/min/1,73 m²), ΣΔ ή ιστορικό αγγειοχειρουργικής επέμβασης στις καρωτίδες .Κατά την επίσκεψη αναφοράς πραγματοποιήθηκε συστηματική κλινική αξιολόγηση, με καταγραφή δημογραφικών και ανθρωπομετρικών χαρακτηριστικών, ιατρικού ιστορικού, αρτηριακής πίεσης και φαρμακευτικής αγωγής. Ο καρδιαγγειακός κίνδυνος εκτιμήθηκε με τους δείκτες SCORE2 και ASCVD, ενώ η ενεργότητα της νόσου με τον δείκτη DAS28. Ακολούθησε αιμοληψία για εργαστηριακές εξετάσεις ρουτίνας και λιπιδαιμικό προφίλ, υπολογισμός του eGFR, καθώς και συλλογή και αποθήκευση δειγμάτων ορού (−80°C) για τον προσδιορισμό της ασύμμετρης διμεθυλαργινίνης (ADMA). Η αξιολόγηση της μακροκυκλοφορίας περιέλαβε καταγραφή αρτηριακών κυματομορφών με τονομετρία επιπέδωσης της κερκιδικής αρτηρίας (SphygmoCor XCEL) για τον υπολογισμό της καρωτιδο-μηριαίας ταχύτητας σφυγμικού κύματος (PWV) ως δείκτη αορτικής σκληρίας. Παράλληλα, πραγματοποιήθηκε υπερηχογραφική μέτρηση του πάχους έσω-μέσου χιτώνα των κοινών καρωτίδων (cIMT) με σύστημα B-mode, σύμφωνα με τις συστάσεις του Mannheim consensus. Η περιφερική μικροκυκλοφορία αξιολογήθηκε με NVC σε μεγέθυνση ×200, υπό τυποποιημένες συνθήκες. Η μορφολογική ανάλυση περιέλαβε εκτίμηση της τριχοειδικής πυκνότητας, της παρουσίας ανάγγειων περιοχών, μικροαιμορραγιών και υποθηλώδους φλεβικού πλέγματος, καθώς και μέτρηση των διαστάσεων και καταγραφή παθολογικών μορφολογικών παραλλαγών των τριχοειδών. Η λειτουργική αξιολόγηση πραγματοποιήθηκε με δυναμικές δοκιμασίες, με καταγραφή της τριχοειδικής πυκνότητας σε συνθήκες αναφοράς, κατά τη μετα-αποφρακτική αντιδραστική υπεραιμία και μετά από φλεβική συμφόρηση, ενώ υπολογίστηκε και το ποσοστό τριχοειδικής επαναπλήρωσης. 3. Αποτελέσματα Συνολικά, μελετήθηκαν 103 ασθενείς με ΡΑ, μέσης ηλικίας 60,1±11,6 ετών και διάμεση διάρκεια νόσου 6 (12) έτη, εκ των οποίων 12,9% είχαν πρόσφατη διάγνωση. Με βάση τον δείκτη ενεργότητας της νόσου σε 28 αρθρώσεις (DAS28), η πλειονότητα εμφάνιζε χαμηλή (46,6%) ή μέτρια ενεργότητα (49,5%). Παρατηρήθηκε σημαντική επιβάρυνση από κλασικούς παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου, χωρίς τεκμηριωμένη εγκατεστημένη καρδιαγγειακή νόσο. Η NVC ανέδειξε συχνές μορφολογικές αλλοιώσεις, με 3 (3) αλλοιώσεις ανά 1 mm τριχοειδικής σειράς και συχνότερα τα διασταυρούμενα τριχοειδή (75,0%), τα διακλαδιζόμενα τριχοειδή (52,4%), τα ελικωμένα τριχοειδή (48,5%), τις ανάγγειες περιοχές (48,5%) και τα θαμνώδη τριχοειδή (25,0%). Η τριχοειδική πυκνότητα ήταν 8 (3) ανά 1 mm, με διάμεσο συνολικό πλάτος 35,3 μm (7,8) και μήκος 173,9 μm (84,5). Μικροαιμορραγίες καταγράφηκαν στο 10,7% και υποθηλώδες φλεβικό πλέγμα στο 38,8%. Στη λειτουργική μελέτη, η τριχοειδική πυκνότητα αναφοράς ήταν 36 (10) αγκύλες/mm² και αυξήθηκε σε 42,9±7,9 κατά την μετα-αποφρακτική αντιδραστική υπεραιμία (PORH) και σε 42,9±7,8 κατά τη φλεβική συμφόρηση, με απόλυτη αύξηση 4,5 (4) και 5 (4) αγκύλες/mm² αντίστοιχα και τριχοειδική επαναπλήρωση 13,5 (12,9)%. Αναφορικά με τους δείκτες μακροαγγειοπάθειας, 14,6% εμφάνιζε PWV ≥10 m/s. Τα επίπεδα ADMA ήταν 0,94 (0,80) μmol/L. Η PWV συσχετίστηκε αρνητικά με λειτουργικούς δείκτες τριχοειδικής αιμάτωσης. Η ανάλυση στην υποομάδα χωρίς καρδιαγγειακές συννοσηρότητες (n=48) ανέδειξε ακόμη ισχυρότερη μικρο–μακροαγγειακή συσχέτιση. Ειδικότερα, σε αυτήν την υποομάδα, η PWV παρουσίασε ισχυρές και σταθερές αρνητικές συσχετίσεις με την τριχοειδική πυκνότητα τόσο σε συνθήκες αναφοράς όσο και κατά τις λειτουργικές δοκιμασίες, αποτέλεσμα που διατηρήθηκε και μετά την προσαρμογή για δημογραφικούς και αιμοδυναμικούς παράγοντες. Στο σύνολο του δείγματος, δεν τεκμηριώθηκαν στατιστικά σημαντικές συσχετίσεις της ADMA με μορφολογικές ή λειτουργικές παραμέτρους τριχοειδοσκόπησης, ούτε με δείκτες μακροαγγειοπάθειας. Αντίθετα, σε post-hoc υποανάλυση ασθενών χωρίς καρδιαγγειακές συννοσηρότητες (n=48), η ADMA συσχετίστηκε θετικά με τη διαστολική αρτηριακή πίεση (r=0,367, p=0,010), την καρδιακή συχνότητα (r=0,377, p=0,008) και την PWV (r=0,358, p=0,012), ενώ παρουσίασε συσχετίσεις και με τριχοειδοσκοπικά χαρακτηριστικά (πλάτος φλεβικού σκέλους r=−0,293, p=0,043· αριθμός ελικωμένων r=0,321, p=0,026). Οι συσχετίσεις της ADMA με την ύπαρξη ελικωμένων τριχοειδών (β=0,352, p=0,008), το πλάτος του φλεβικού σκέλους (β=−0,285, p=0,036) και την PWV (β=0,271, p=0,049) διατηρήθηκαν στατιστικά σημαντικές και στο πολυπαραγοντικό μοντέλο. Τέλος, στην ανάλυση των ασθενών που έλαβαν αναστολείς JAK (n=11), η τρίμηνη θεραπεία δεν συνοδεύτηκε από σημαντικές μεταβολές σε δείκτες συστηματικής φλεγμονής, αιματολογικές και μεταβολικές παραμέτρους. Δεν παρατηρήθηκαν ουσιαστικές μεταβολές σε δείκτες μαρκοαγγειοπάθειας, με μόνη αξιοσημείωτη μεταβολή την αύξηση της νυχτερινής PWV (p=0,017). Αντιθέτως, καταγράφηκαν σημαντικές μεταβολές σε μορφολογικές παραμέτρους της μικροκυκλοφορίας, με μείωση του φλεβικού σκέλους (p=0,047), του κορυφαίου πλάτους (p=0,044) και του μήκους των τριχοειδών (p=0,028), καθώς και αύξηση των διακλαδιζόμενων τριχοειδών (p=0,020) και του συνολικού αριθμού τριχοειδοσκοπικών ανωμαλιών (p=0,036), υποδηλώνοντας ότι η θεραπεία με αναστολείς JAK σχετίζεται κυρίως με πρώιμες μεταβολές της μικροκυκλοφορίας, και λιγότερο με δείκτες αρτηριακής σκληρίας, κατά το ίδιο χρονικό διάστημα. 4. Συμπεράσματα Η παρούσα μελέτη καταδεικνύει ότι οι ασθενείς με ΡΑ εμφανίζουν συχνές και ετερογενείς αλλοιώσεις της περιφερικής μικροκυκλοφορίας, όπως αυτές αποτυπώνονται με τη NVC, χωρίς την ανάδειξη ενός συγκεκριμένου παθογνωμονικού προτύπου. Οι μορφολογικές μεταβολές συνυπάρχουν ως ένα σύνθετο φάσμα αλλοιώσεων, ενώ η χαμηλή τριχοειδική επαναπλήρωση υποδηλώνει μειωμένη λειτουργική εφεδρεία της μικροκυκλοφορίας, ακόμη και σε ασθενείς με σχετικά σταθερή κλινική εικόνα. Παράλληλα, η αυξημένη αρτηριακή σκληρία συσχετίστηκε με χαμηλότερη λειτουργική τριχοειδική πυκνότητα, υποδηλώνοντας λειτουργική σύζευξη μεταξύ μικρο- και μακροκυκλοφορίας. Η συσχέτιση αυτή ήταν εντονότερη στους ασθενείς χωρίς γνωστές καρδιαγγειακές συννοσηρότητες, όπου η σχέση με την PWV παρέμεινε ανεξάρτητη από δημογραφικούς και αιμοδυναμικούς παράγοντες. Τα ευρήματα αυτά υποδηλώνουν ότι οι διαταραχές της μικροκυκλοφορίας ενδέχεται να αποτελούν πιο ευαίσθητο προγνωστικό δείκτη μακροαγγειοπάθειας στον πληθυσμό αυτό, γεγονός που αντανακλά την επίδραση της ίδιας της ΡΑ. Όσον αφορά τον βιοδείκτη ADMA, οι ασθενείς με ΡΑ παρουσίασαν αυξημένα επίπεδα, αντανακλώντας αυξημένη ενδοθηλιακή δυσλειτουργία. Αν και στο συνολικό δείγμα δεν διαπιστώθηκαν σταθερές συσχετίσεις με δείκτες μικρο- ή μακροαγγειακής βλάβης, στην υποομάδα ασθενών χωρίς καρδιαγγειακές συννοσηρότητες η ADMA συσχετίστηκε σημαντικά με την αρτηριακή σκληρία καθώς και με επιμέρους τριχοειδοσκοπικές παραμέτρους. Η παρατήρηση αυτή υποδηλώνει ότι η διαταραχή της βιοδιαθεσιμότητας του NO ενδέχεται να συμμετέχει στους μηχανισμούς μικρο–μακροαγγειακής δυσλειτουργίας στη ΡΑ. Επιπλέον, τα μορφολογικά και λειτουργικά χαρακτηριστικά που προέκυψαν από την NVC δεν εμφάνισαν σημαντικές συσχετίσεις με την ενεργότητα της νόσου, τους δείκτες φλεγμονής, τη διάρκεια της ΡΑ ή το αυτοαντισωματικό προφίλ των ασθενών. Η απουσία αυτής της συσχέτισης ενδέχεται να σχετίζεται με το γεγονός ότι ο υπό μελέτη πληθυσμός παρουσίαζε μακροχρόνια και σχετικά καλά ελεγχόμενη νόσο, με αποτέλεσμα οι μικροαγγειακές αλλοιώσεις να αντανακλούν περισσότερο τη σωρευτική αγγειακή επιβάρυνση της ΡΑ παρά την τρέχουσα φλεγμονώδη δραστηριότητα Τέλος, η χορήγηση αναστολέων JAK για χρονικό διάστημα τριών μηνών σε ασθενείς με ΡΑ συσχετίστηκε με μεταβολές σε δείκτες αρτηριακής σκληρίας και μορφολογικές παραμέτρους της μικροκυκλοφορίας. Αν και τα αποτελέσματα αυτά προέρχονται από περιορισμένο αριθμό ασθενών, υποδηλώνουν ότι η αναστολή της οδού JAK/STAT μπορεί να επηρεάζει πτυχές της αγγειακής λειτουργίας στη ΡΑ και αναδεικνύουν την ανάγκη για περαιτέρω διερεύνηση των αγγειακών επιδράσεων των στοχευμένων θεραπειών. Συνολικά, η παρούσα διατριβή αναδεικνύει ότι στη ΡΑ συνυπάρχουν ετερογενείς μορφολογικές αλλοιώσεις και μετρήσιμες λειτουργικές μεταβολές της μικροκυκλοφορίας, οι οποίες διασυνδέονται με δείκτες μακροαγγειακής δυσλειτουργίας. Η πολυεπίπεδη προσέγγιση στον ίδιο πληθυσμό ασθενών αναδεικνύει τη μικροκυκλοφορία ως κρίσιμο πεδίο κατανόησης της αγγειακής παθοφυσιολογίας και πιθανής πρώιμης ανίχνευσης της αγγειακής επιβάρυνσης στη ΡΑ.