Σύνθεση ετεροκυκλικών ενώσεων και μελέτη της βιολογικής δράσης τους

Abstract

In the present thesis, synthetic methodologies were developed with the aim of synthesizing bioactive compounds. More specifically, a 2-oxoamide inhibitor of cytosolic phospholipase A2 (cPLA2) was designed and synthesized, exhibiting significant anti-inflammatory activity in vitro. Concurrently, lipidomic studies revealed the effect of a cPLA2 inhibitor on the levels of fatty acids involved in various biochemical pathways. Furthermore, a benzamide-based inhibitor of histone deacetylases (HDACs) was designed and synthesized, demonstrating anticancer activity in vitro, while inhibitors of prostaglandin E2 (PGE2) production were also evaluated for their anticancer potential. Additionally, the photocatalytic organocatalytic cleavage of the N-O bond was investigated, leading to the development of a photoinduced protocol for the cleavage of this bond in protected hydroxamic acids. This reaction was successfully applied to a broad range of substrates and was extensively examined through mechanistic studies. Moreover, the mild conversion of carboxylic acids into acyl fluorides and their subsequent reduction to alcohols was explored, either using conventional reducing agents or via catalytic hydrosilylation. This approach expanded the available synthetic strategies for the mild and selective modification of carboxylic compounds. Finally, a novel method for the synthesis of 2-substituted benzoxazoles was developed using visible light irradiation in the presence of an organocatalyst, enabling the preparation of a diverse range of substrates. The photocatalytic transformation was also subjected to mechanistic investigation, confirming its reliability and synthetic value.

Στο πλαίσιο της παρούσας διδακτορικής διατριβής αναπτύχθηκαν συνθετικές μεθοδολογίες με στόχο τη σύνθεση βιοδραστικών ενώσεων. Ειδικότερα, πραγματοποιήθηκε ο σχεδιασμός και η σύνθεση 2-οξοαμιδικού αναστολέα της κυτοσολικής φωσφολιπάσης A2 (cPLA2), ο οποίος παρουσίασε αντιφλεγμονώδη δράση σε κυτταρικό επίπεδο. Παράλληλα, λιπιδομικές μελέτες ανέδειξαν την επίδραση αναστολέα της cPLA2 στα επίπεδα λιπαρών οξέων που συμμετέχουν σε ποικίλα βιοχημικά μονοπάτια. Επιπλέον, σχεδιάστηκε και συντέθηκε βενζαμιδικός αναστολέας των αποακετυλασών ιστονών (HDACs), ο οποίος επέδειξε αντικαρκινική δράση σε κυτταρικές μελέτες, ενώ μελετήθηκαν και αναστολείς της παραγωγής προσταγλανδίνης E2 (PGE2) ως προς την αντικαρκινική τους δράση. Ακόμα, κατά τη διάρκεια της παρούσας διδακτορικής διατριβής μελετήθηκε η αντίδραση φωτοοργανοκαταλυτικής σχάσης δεσμού Ν-Ο, η οποία οδήγησε στην ανάπτυξη ενός φωτοεπαγόμενου πρωτοκόλλου σχάσης του εν λόγω δεσμού σε προστατευμένα υδροξαμικά οξέα. Η αντίδραση εφαρμόστηκε επιτυχώς σε εύρος υποστρωμάτων και διερευνήθηκε πολυπλεύρως μέσω μηχανιστικών μελετών. Επιπροσθέτως, έλαβε χώρα η μελέτη ήπιας μετατροπής καρβοξυλικών οξέων σε ακυλοφθορίδια και η επακόλουθη αναγωγή τους σε αλκοόλες, είτε με χρήση συμβατικών αναγωγικών αντιδραστηρίων είτε μέσω αντίδρασης καταλυτικής υδροσιλυλίωσης. Η προσέγγιση αυτή διεύρυνε τις διαθέσιμες συνθετικές επιλογές για την ήπια και εκλεκτική τροποποίηση καρβοξυλικών ενώσεων. Τέλος, επετεύχθη η ανάπτυξη νέα μεθόδου σύνθεσης 2-υποκατεστημένων βενζοξαζολίων με τη χρήση ακτινοβολίας ορατού φωτός και παρουσία οργανοκαταλύτη, η οποία επέτρεψε την παραλαβή ποικίλων υποστρωμάτων. Ο φωτοκαταλυτικός μετασχηματισμός υποβλήθηκε σε μηχανιστική διερεύνηση, επιβεβαιώνοντας την αξιοπιστία και τη συνθετική του αξία.