Μελέτη αντοχής στην άσκηση και συσχέτιση με σύγχρονους υπερηχογραφικούς δείκτες σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια και σιδηροπενία

Abstract

Heart failure with reduced ejection fraction (HFrEF) is frequently accompanied by iron deficiency and is associated with increased morbidity, mortality, and reduced exercise capacity. Intravenous administration of ferric carboxymaltose (FCM) improves functional status and symptoms in these patients, while also reducing the risk of HF hospitalization and cardiovascular mortality. The aim of the present doctoral thesis was to investigate the mechanistic basis of these observed benefits by evaluating the impact of iron deficiency correction through intravenous FCM on left ventricular (LV), left atrial (LA), and right ventricular (RV) morphology and function, as assessed by both conventional and advanced echocardiographic parameters. In addition, the study assessed the effects of FCM administration on iron stores, exercise capacity [six-minute walk test (6MWT) and cardiopulmonary exercise testing (peak VO₂, maximal and mean VE/VCO₂ slope)], quality of life (KCCQ and EQ-5D-5L questionnaires), and prognostic biomarkers (NT-proBNP). This was a prospective observational study including 86 patients with HFrEF and iron deficiency from the HF outpatient clinic of the Third Department of Cardiology AUTH, General Hospital of Thessaloniki “Hippokration.” The follow-up period was 12 months and included regular clinical assessment, laboratory testing (including iron indices and NT-proBNP), 6MWT, cardiopulmonary exercise testing, and echocardiography. At baseline, all patients received intravenous FCM. The mean age of the study population was 71.8±10.7 years, and 83% were male. During follow-up, patients received a mean total dose of 1.35±0.58 g FCM, and 58% no longer met criteria for iron deficiency at study completion. During follow-up, 9 cardiac (11%) and 7 non-cardiac deaths (8%) were recorded. Functional capacity improved significantly, as demonstrated by the 6MWT (431±113 vs. 469±134 m, p<0.001) and peak VO₂ (11.3±3.2 vs. 12.1±4.1 mL/kg/min, p<0.001). Median NT-proBNP decreased from 723 (2354) to 309 (1596) ng/mL (p<0.001). Regarding echocardiographic parameters, LVEF increased from 29.3±7.8% at baseline to 32.5±10.6% at 12 months (p<0.001), and LV global longitudinal strain (GLS) improved from −7.89% (3.8) to −8.62% (4.7) (p=0.001), while LVEDVi decreased (89.9 [39.5] vs. 87.8 [52.3] mL/m², p=0.027). Diastolic dysfunction improved in 27% of patients (p=0.017). With respect to LA functional parameters, LAVi (37.4 [25.1] vs. 32 [19.7] mL/m², p<0.001), LAFi, and LA reservoir strain increased significantly. Most RV functional indices also showed significant improvement, with TAPSE (1.64±0.36 vs. 1.76±0.35 cm, p=0.008) and TDI S′ (p<0.001) increasing significantly, and RV free-wall strain improving from 16.9±4.5% to 19.4±5.4% (p<0.001). In multivariable analysis, changes in LVEF (p<0.001), RV free-wall strain (p<0.001), and LV GLS (p=0.01) were the only parameters independently associated with the increase in peak VO₂, collectively explaining 42% of the improvement. Subgroup analyses revealed no significant differences across various clinical characteristics. In conclusion, intravenous FCM administration in patients with HFrEF and iron deficiency was associated with adequate total body iron restoration, improvement in symptoms and functional capacity, and partial reversal of cardiac dysfunction, representing a key mechanistic pathway underlying the improvement in exercise capacity.

Η καρδιακή ανεπάρκεια (ΚΑ) με ελαττωμένο κλάσμα εξώθησης (EF) συνοδεύεται συχνά από σιδηροπενία και σχετίζεται με αυξημένη νοσηρότητα, θνησιμότητα, και μειωμένη ικανότητα άσκησης. Η ενδοφλέβια χορήγηση σιδηρούχου καρβοξυμαλτόζης (FCM) βελτιώνει τη λειτουργική κατάσταση και τη συμπτωματολογία των ασθενών αυτών, μειώνοντας επίσης τον κίνδυνο νοσηλείας για ΚΑ και τη καρδιαγγειακή θνητότητα. Στόχος της παρούσας διδακτορικής διατριβής ήταν να εξετάσει το μηχανιστικό υπόβαθρο αυτών των παρατηρούμενων οφελών, μέσω της αξιολόγησης της επίδρασης της διόρθωσης της σιδηροπενίας μέσω ενδοφλέβιας χορήγησης FCM στη μορφολογία και λειτουργία της αριστερής κοιλίας (LV), του αριστερού κόλπου (LA) και της δεξιάς κοιλίας (RV), όπως αυτή αποτυπώνεται τόσο σε παραδοσιακούς όσο και σε νεότερους υπερηχοκαρδιογραφικούς δείκτες, καθώς επίσης και την επίδραση στις αποθήκες σιδήρου, στην αντοχή στην άσκηση [εξάλεπτη δοκιμασία βάδισης (6MWΤ) και την εργοσπιρομετρία (peak VO₂, μέγιστη και μέση κλίση VE/VCO₂)], στην ποιότητα ζωής (ερωτηματολόγια KCCQ, EQ-5D-5L), καθώς και σε βιοδείκτες πρόγνωσης (NT-proBNP). Πρόκειται για προοπτική μελέτη παρατήρησης όπου συμπεριλήφθηκαν 86 ασθενείς με ΚΑ με ελαττωμένο EF και σιδηροπενία από το ιατρείο ΚΑ της Γ’ Καρδιολογικής Κλινικής Α.Π.Θ. στο Γ.Ν.Θ. «Ιπποκράτειο». Ο χρόνος παρακολούθησης ήταν 12 μήνες και συμπεριλάμβανε τακτική κλινική αξιολόγηση, εργαστηριακό έλεγχο (συμπεριλαμβανομένου αποθηκών σιδήρου και NT-proBNP), 6MWT, εργοσπιρομετρία και υπερηχογραφία. Κατά την αρχική επίσκεψη όλοι οι ασθενείς έλαβαν ενδοφλέβια FCM. Η μέση ηλικία του πληθυσμού ήταν 71.8±10.7 έτη και 83% ήταν άρρενες. Κατά την διάρκεια παρακολούθησης, οι ασθενείς έλαβαν κατά μέσο όρο 1.35±0.58 g FCM ενώ το 58% αυτών δεν πληρούσαν πλέον κριτήρια σιδηροπενίας στο τέλος της μελέτης. Κατά τη διάρκεια παρακολούθησης καταγράφηκαν 9 καρδιακοί (11%) και 7 μη-καρδιακοί θάνατοι (8%). Η λειτουργική ικανότητα βελτιώθηκε βάσει του 6MWT (431±113 έναντι 469±134 m, p<0.001) και peak VO₂ (11.3±3.2 έναντι 12.1±4.1 mL/kg/min, p<0.001). Το διάμεσο NT-proBNP μειώθηκε από 723 (2354) σε 309 (1596) ng/mL (p<0.001). Όσον αφορά τους υπερηχογραφικούς δείκτες, το LVEF αυξήθηκε από 29.3±7.8% κατά την έναρξη της μελέτης σε 32.5±10.6% μετά από 12 μήνες (p<0.001) και το LV GLS βελτιώθηκε από −7.89% (3.8) σε −8.62% (4.7) (p=0.001), ενώ το LVEDVi μειώθηκε (89.9 (39.5) έναντι 87.8 (52.3) mL/m², p=0.027). Η διαστολική δυσλειτουργία βελτιώθηκε στο 27% των ασθενών (p=0.017). Όσον αφορά τους δείκτες λειτουργικότητας του LA, τόσο το LAVi (37.4 (25.1) έναντι 32 (19.7) mL/m², p<0.001), το LAFi και το LA reservoir strain αυξήθηκαν σημαντικά. Οι δείκτες της RV είχαν επίσης στην πλειοψηφία τους σημαντική τάση βελτίωσης, με το TAPSE (1.64±0.36 έναντι 1.76±0.35 cm, p=0.008) και το TDI S′ (p<0.001) να αυξάνονται σημαντικά και το RV free-wall strain βελτιώθηκε από 16.9±4.5% σε 19.4±5.4% (p<0.001). Στη πολυπαραγοντική ανάλυση, οι μεταβολές του LVEF (p<0.001), του RV free-wall strain (p<0.001) καθώς και του LV GLS (p=0.01) ήταν οι μόνοι παράμετροι που συσχετίστηκαν ανεξάρτητα με την αύξηση του peak VO₂, εξηγώντας το 42% της βελτίωσης. Στις αναλύσεις υπό-ομάδων, δεν βρέθηκαν σημαντικές διαφορές μεταξύ διαφόρων κλινικών χαρακτηριστικών. Συμπερασματικά, η ενδοφλέβια χορήγηση FCM σε ασθενείς με ΚΑ με ελαττωμένο EF και σιδηροπενία σχετίστηκε με επαρκή αναπλήρωση των αποθηκών σιδήρου, βελτίωση της συμπτωματολογίας και της λειτουργικής ικανότητας, αλλά και σε μερική αναστροφή της καρδιακής δυσλειτουργίας, αποτελώντας κύριο μηχανισμό βελτίωσης της ικανότητας για άσκηση.