Extracorporeal membrane lung support: new Insights

Abstract

Extracorporeal membrane lung support was first introduced a few decades ago, and quickly established itself as routine therapy in open heart surgery, whereas after a while it was also implemented in the treatment of severe respiratory failure. Despite the practicality and, above all, safety of membrane oxygenators, they are inherently encumbered with certain disadvantages, all directly associated with the membrane material. The diffusion of gas into blood through a membrane is diversely hampered by the intermediate strata of gas, liquid and solid. In the first half of this dissertation a novel method is presented, capable of reinforcing the driving force of diffusion, thus delivering enhanced gas transfer. The concept of hyperbaric oxygenation is by no means new, but its application in conventional extracorporeal gas exchange combined with recently introduced, purely diffusive membranes is first reported in this study. Diverse silicone membrane oxygenator modules were submitted to in vitro investigations under both normal and hyperbaric aeration conditions. The improvement in oxygen transfer rate (OTR) at hyperbaric operation verged on 30 % compared to normobaric aeration, using only a 40 % boost in total gas pressure. In fact, the performance gain from hyperbaric operation was sufficient to allow the smallest gas exchanger (0.7 m2) to perform virtually the same as a larger module with twice as much surface area at normobaric conditions. Finally, there was no gas bubble formation observed throughout this study. An adoption of this technology, particularly in tandem with purely diffusive membranes, could actually point towards surface reduction and oxygenator downsizing in general, which in turn would translate into a cost-efficient and overall performance-optimized treatment. Another crucial issue arising from the utilization of membranes in extracorporeal circulation (ECC) is material hemocompatibility, and by extension the instigation or promotion of blood trauma, oxidative stress and inflammation, particularly during long-term applications. Recently, molecular hydrogen (H2) has emerged as a potent antioxidative / anti-inflammatory agent and its therapeutic action has been thoroughly explored during the past decade. Although extensive effort has been dedicated in investigating hydrogen’s action against various diseases and conditions, including kidney failure and the pro-inflammatory influence of hemodialysis, little emphasis has been placed in researching the impact of hydrogen in extracorporeal gas exchange applications. In light of this, the second part of this dissertation concentrates on the administration of hydrogen gas during extracorporeal membrane oxygenation (ECMO) settings in a specially designed in vitro study. Five miniature ECMO circuits and a small vial acting as control were primed with heparinized blood from healthy adult donors (n = 7). Three of the ECMO systems were injected with lipopolysaccharide (LPS), out of which one was additionally treated with an H2 gas mixture. After 6 hours, samples were drawn for the assessment of specific biomarkers (MCP-1, MPO, MDA-a, TRX1, IL-6). The results indicate a progressive oxidative and inflammatory response between the 6 systems. Recirculation definitely triggered inflammation and hemolysis, as did LPS, but, remarkably, hydrogen was able to repress both, as evinced by the ameliorated hemolysis rate and biomarker concentrations in the H2-handled circuit. Future research should focus on distinct objectives, such as dosage/duration/cycle of H2 administration, in order to determine the optimal protocol for clinical application. Conclusively, both studies put forward innovative concepts for improved therapy outcome, higher quality of life, and reduced handling expenditures. Each of them offers an alternative perspective to the existing Extracorporeal Membrane Lung Support practices, highlighting the fact that there is still room for improvement.

Η εξωσωματική υποστήριξη πνευμόνων με μεμβράνη εισήχθη για πρώτη φορά πριν από μερικές δεκαετίες και γρήγορα καθιερώθηκε ως θεραπεία ρουτίνας σε χειρουργικές επεμβάσεις ανοιχτής καρδιάς, ενώ μετά από λίγο καιρό εφαρμόστηκε και στη θεραπεία βαριάς αναπνευστικής ανεπάρκειας. Παρά την πρακτικότητα και, πάνω απ' όλα, την ασφάλεια των οξυγονωτών μεμβράνης, αυτοί παρουσιάζουν εγγενώς ορισμένα μειονεκτήματα, όλα άμεσα συνδεδεμένα με το υλικό της μεμβράνης. Η διάχυση αερίου στο αίμα μέσω μιας μεμβράνης παρεμποδίζεται ποικιλοτρόπως από τα ενδιάμεσα στρώματα αερίου, υγρού και στερεού. Στο πρώτο μέρος αυτής της διατριβής παρουσιάζεται μια νέα μέθοδος, ικανή να ενισχύσει την κινητήρια δύναμη της διάχυσης, παρέχοντας έτσι βελτιωμένη μεταφορά αερίου. Η έννοια της υπερβαρικής οξυγόνωσης δεν είναι καινούργια, αλλά η εφαρμογή της στην εξωσωματική ανταλλαγή αερίων σε συνδυασμό με νέες μεμβράνες αποκλειστικής διάχυσης αναφέρεται για πρώτη φορά σε αυτή τη μελέτη. Οξυγονωτές μεμβράνης σιλικόνης υποβλήθηκαν σε in vitro πειράματα συμβατικής και υπερβαρικής οξυγόνωσης. Σε συνθήκες υπερβαρικής λειτουργίας η βελτίωση στον ρυθμό μεταφοράς οξυγόνου (OTR) άγγιξε το 30% σε σύγκριση με τη νορμοβαρική λειτουργία, έχοντας χρειαστεί μια αύξηση της ολικής πίεσης της τάξης του 40%. Μάλιστα, το όφελος από την υπερβαρική λειτουργία ήταν τέτοιο που επέτρεψε στον μικρότερο οξυγονωτή, επιφάνειας 0,7 τ.μ., να αποδώσει εφάμιλλα με έναν μεγαλύτερο, διπλάσιας επιφάνειας, υπό κανονικές συνθήκες. Τέλος, καθ' όλη τη διάρκεια αυτής της μελέτης δεν παρατηρήθηκε σχηματισμός φυσαλίδων στο αίμα. Η υιοθέτηση αυτής της τεχνολογίας, ιδιαίτερα σε συνδυασμό με τις μεμβράνες αποκλειστικής διάχυσης, θα μπορούσε να οδηγήσει σε πραγματική μείωση της επιφάνειας και του μεγέθους του οξυγονωτή εν γένει, η οποία με τη σειρά της θα μεταφραζόταν σε μια οικονομικά αποδοτικότερη και συνολικά βελτιστοποιημένη θεραπεία ως προς την ανταλλαγή αερίων. Ένα άλλο κρίσιμο ζήτημα που προκύπτει από τη χρήση μεμβρανών στην εξωσωματική κυκλοφορία (ECC) είναι η αιμοσυμβατότητα των υλικών και, κατ' επέκταση, η πρόκληση ή η επιδείνωση αιμόλυσης, οξειδωτικού στρες και φλεγμονής, ιδιαίτερα κατά τη διάρκεια θεραπειών μακράς διάρκειας. Εσχάτως, το μοριακό υδρογόνο (H2) έχει αναδειχθεί ως ένας ισχυρός αντιοξειδωτικός/αντιφλεγμονώδης παράγοντας και η θεραπευτική του δράση έχει διερευνηθεί διεξοδικά την τελευταία δεκαετία. Παρόλο που έχουν καταβληθεί εκτεταμένες προσπάθειες στη διερεύνηση της δράσης του υδρογόνου έναντι διαφόρων ασθενειών και παθήσεων, συμπεριλαμβανομένης της νεφρικής ανεπάρκειας και της προφλεγμονώδους επίδρασης της αιμοκάθαρσης, μικρή έμφαση έχει δοθεί στην έρευνα της επίδρασης του υδρογόνου σε εφαρμογές εξωσωματικής ανταλλαγής αερίων. Υπό το πρίσμα αυτό, το δεύτερο μέρος της παρούσας διατριβής επικεντρώνεται στη χορήγηση αερίου υδρογόνου κατά τη διάρκεια εξωσωματικής οξυγόνωσης μεμβράνης (ECMO) σε μια ειδικά σχεδιασμένη μελέτη in vitro. Ηπαρινωμένο αίμα από υγιείς ενήλικες δότες (n = 7) χρησιμοποιήθηκε σε πέντε μικρής κλίμακας κυκλώματα ECMO, ενώ παράλληλα δείγμα αίματος διατηρήθηκε σε φιαλίδιο ως ομάδα ελέγχου. Σε τρία από τα συστήματα ECMO εγχύθηκε συγκεκριμένη ποσότητα λιποπολυσακχαρίτη (LPS) με σκοπό την τεχνητή πρόκληση φλεγμονής, ενώ σε ένα εξ αυτών χορηγήθηκε πρόσθετα μείγμα αερίου H2. Ύστερα από 6 ώρες, ελήφθησαν δείγματα για την αξιολόγηση συγκεκριμένων βιοδεικτών (MCP-1, MPO, MDA-a, TRX1, IL-6). Τα αποτελέσματα υποδεικνύουν μια προοδευτική οξειδωτική και φλεγμονώδη απόκριση μεταξύ των 6 συστημάτων. Ως αναμενόταν, η ανακυκλοφορία πυροδότησε φλεγμονή και αιμόλυση, όπως και η παρουσία λιποπολυσακχαρίτη, αλλά, αξιοσημείωτα, το υδρογόνο ήταν σε θέση να καταστείλει και τα δυο, όπως αποδεικνύεται από τη βελτίωση του ρυθμού αιμόλυσης και των συγκεντρώσεων βιοδεικτών στο κύκλωμα που χορηγήθηκε H2. Η μελλοντική έρευνα θα πρέπει να επικεντρωθεί σε διακριτούς στόχους, όπως η δοσολογία/διάρκεια/κύκλος χορήγησης H2, προκειμένου να προσδιοριστεί το βέλτιστο πρωτόκολλο για κλινική εφαρμογή. Συμπερασματικά, και οι δύο μελέτες παρουσιάζουν καινοτόμες ιδέες για βελτιωμένο θεραπευτικό αποτέλεσμα, υψηλότερη ποιότητα ζωής και μειωμένο κόστος θεραπείας. Κάθε μια τους προσφέρει μια εναλλακτική προοπτική στις υπάρχουσες πρακτικές εξωσωματικής υποστήριξης πνευμόνων με μεμβράνη, υπογραμμίζοντας το γεγονός ότι υπάρχουν ακόμη περιθώρια βελτίωσης.