Μελέτη βιολογικών δεικτών σε ασθενείς με πλασματοκυτταρικές δυσκρασίες και νεφρική συμμετοχή

Abstract

Monoclonal Gammopathy of Renal Significance (MGRS) includes a wide range of pathologic entities associated with a low-grade plasma cells or B-cells clone, which produce monoclonal immunoglobulin that is associated by a direct or indirect mechanism with renal damage. AL amyloidosis with renal involvement is the most common MGRS. Patients with MGRS are at increased risk of developing end-stage renal disease. In AL amyloidosis, staging systems and response to therapy for renal disease are based on proteinuria and eGFR estimated with the use of serum creatinine. However, these biomarkers are affected when the damage in the kidney is already advanced. For the remaining MGRS, data on staging and treatment are scarce due to their rarity. The main objective of this thesis was to study the role of novel biomarkers in patients with MGRS. To this end, we measured CysC, suPAR and vWF in the serum of patients with AL amyloidosis. Furthermore, we used CysC to estimate eGFR based on the available equations and compared their performance with eGFR using creatinine. Regarding the role of CysC we showed that it is a strong and independent predictor of renal outcome. At diagnosis, CysC levels > 1.9 mg/L were strongly associated with higher risk of initiating dialysis and in combination with the established renal staging system could distinguish a subgroup of patients with extremely unfavorable renal outcome. At 6 months from the start of treatment, CysC increase by 1 mg/L was a very strong predictor of the risk of progression to end-stage renal disease, regardless of the level of renal response based on the established criteria. Regarding the data on suPAR we found that it also had prognostic value for the outcome of renal disease, at diagnosis and during treatment. Baseline suPAR values > 6.6 ng/L were associated with a higher probability of eGFR decline and with renal progression at 6 months. At 6 months, both the absolute levels of suPAR and the percentage change were strongly associated with the likelihood of initiating dialysis, regardless of renal response. Because renal damage can also be associated to endothelial dysfunction, we also studied vWF:Ag. We found that elevated vWF:Ag levels were associated with a significantly higher probability of initiating dialysis. Then, we studied the clinical characteristics and the outcome of patients with AL amyloidosis and end-stage renal disease undergoing dialysis. We found that survival after dialysis initiation remains poor (28 months). Factors associated with inferior survival were cardiac involvement, lambda light chain type, increased bone marrow infiltration, and dFLC ≥ 50mg/L at the time of dialysis initiation. Having achieved a hematological response both at the time of dialysis initiation or after dialysis (for those patients who required further treatment), prolonged patients’ survival. Additionally, we investigated the role of kidney biopsy in the diagnosis of renal disease in patients with underlying monoclonal gammopathies, and we demonstrated that in approximately 30% of patients the renal damage was unrelated to the monoclonal immunoglobulin, emphasizing the importance of accurate diagnosis for the implementation of the appropriate treatment. Finally, we studied the outcome of patients with MGRS other than AL amyloidosis, who received daratumumab-based treatment and we found that it is a safe and very effective option, especially when combined with bortezomib, with 44% of patients achieving CR or VGPR, while approximately half of the patients improved their renal function. We also presented here for the first time data on the use of such regimens as initial treatment in patients with MGRS, and also data on the application of next-generation flow cytometry for monitoring the response to treatment.

Η Μονοκλωνική Γαμμαπάθεια Νεφρικής Σημασίας (Monoclonal Gammopathy of Renal Significance, MGRS) περιλαμβάνει ένα ευρύ φάσμα ιστολογικών οντοτήτων που σχετίζονται με χαμηλού βαθμού κακοήθειας κλώνους πλασματοκυττάρων ή Β-λεμφοκυττάρων, που παράγουν μονοκλωνική ανοσοσφαιρίνη η οποία σχετίζεται με άμεσο ή έμμεσο μηχανισμό με τη νεφρική βλάβη. Συχνότερη από τις MGRS είναι η AL αμυλοείδωση με προσβολή του νεφρού. Οι ασθενείς αυτοί διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο να καταλήξουν σε νεφρική νόσο τελικού σταδίου. Τα συστήματα σταδιοποίησης και ανταπόκρισης της νεφρικής νόσου στην AL αμυλοείδωση βασίζονται στην μέτρηση της πρωτεϊνουρίας και στον υπολογισμό του eGFR με την χρήση της κρεατινίνης ορού. Ωστόσο και οι δύο αυτοί βιοδείκτες βρίσκονται επηρεασμένοι όταν η βλάβη που έχει εγκατασταθεί στο νεφρό είναι ήδη προχωρημένη. Για τις υπόλοιπες MGRS τα δεδομένα για τη σταδιοποίηση και τη θεραπεία είναι ελάχιστα λόγω της σπανιότητας τους. Κύριος στόχος της παρούσας διδακτορικής διατριβής ήταν η μελέτη του ρόλου νεότερων βιοδεικτών σε ασθενείς με MGRS. Για το σκοπό αυτό, μετρήσαμε στον ορό ασθενών με AL αμυλοείδωση τους βιοδείκτες: CysC, suPAR και τον παράγοντα vWF. Επιπλέον, χρησιμοποιήσαμε την CysC για να υπολογίσουμε το eGFR με βάση τις διαθέσιμες εξισώσεις και συγκρίναμε την επίδοση του σε σχέση με το eGFR που χρησιμοποιεί την κρεατινίνη. Τα αποτελέσματα για τον ρόλο της CysC, έδειξαν ότι μπορεί να αποτελέσει έναν ισχυρό και ανεξάρτητο προγνωστικό παράγοντα για την έκβαση της νεφρικής νόσου. Στην διάγνωση, επίπεδα CysC > 1.9 mg/L συσχετίστηκαν ισχυρά με υψηλότερο κίνδυνο έναρξης αιμοκάθαρσης και σε συνδυασμό με το καθιερωμένο νεφρικό στάδιο μπορούν να ξεχωρίσουν μια υποομάδα ασθενών με εξαιρετικά δυσμενή πρόγνωση για τη νεφρική λειτουργία. Στους 6 μήνες από την έναρξη θεραπείας, η αύξηση των επιπέδων CysC κατά 1 mg/L ήταν ένας πολύ ισχυρός προγνωστικός παράγοντας για τον κίνδυνο εξέλιξης σε τελικού σταδίου νεφρική νόσου, ανεξάρτητα από το επίπεδο νεφρικής ανταπόκρισης με βάση τα καθιερωμένα κριτήρια. Από τα δεδομένα για το suPAR βρήκαμε ότι επίσης έχει προγνωστική αξία για την έκβαση της νεφρικής νόσου τόσο στην διάγνωση όσο και κατά την διάρκεια της θεραπείας. Αρχικές τιμές του suPAR > 6.6 ng/L συσχετίστηκαν με υψηλότερη πιθανότητα μείωσης του eGFR και με επιδείνωση της νεφρικής νόσου στους 6 μήνες. Επιπλέον τόσο η απόλυτη τιμή του suPAR όσο και το ποσοστό μεταβολής στους 6 μήνες συσχετίστηκαν ισχυρά με την πιθανότητα έναρξης αιμοκάθαρσης, ανεξάρτητα από νεφρική ανταπόκριση. Καθώς η νεφρική βλάβη μπορεί να οφείλεται και σε δυσλειτουργία του ενδοθηλίου, μελετήσαμε επίσης το vWF:Ag. Όσον αφορά την έκβαση της νεφρικής νόσου βρήκαμε ότι αυξημένα επίπεδα vWF:Ag συσχετίστηκαν με σημαντικά υψηλότερη πιθανότητα έναρξης αιμοκάθαρσης. Ακόμη, διερευνήσαμε τα κλινικά χαρακτηριστικά και την έκβαση ασθενών με AL αμυλοείδωση και νεφρική νόσο τελικού σταδίου που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση. Βρήκαμε ότι η επιβίωση των ασθενών μετά την ένταξη στην αιμοκάθαρση παραμένει φτωχή (28 μήνες). Παράγοντες που σχετίζονται με δυσμενέστερη επιβίωση είναι η καρδιακή συμμετοχή, ο λάμδα τύπος της ελαφριάς αλυσίδας, η αυξημένη διήθηση στο μυελό και το dFLC ≥ 50mg/L κατά την έναρξη της αιμοκάθαρσης. Η επίτευξη αιματολογικής ανταπόκρισης τόσο κατά την έναρξη της αιμοκάθαρσης όσο και μετά (για τους ασθενείς που χρειάστηκαν περαιτέρω θεραπεία), είχε ως αποτέλεσμα την παράταση της επιβίωσης τους. Επιπλέον διερευνήσαμε το ρόλο της βιοψίας νεφρού στην διάγνωση της νεφρικής βλάβης σε ασθενείς με υποκείμενη μονοκλωνική γαμμαπάθεια, και αποδείξαμε ότι στο 30% περίπου των ασθενών η ιστολογική βλάβη είναι μη σχετιζόμενη με την μονοκλωνική ανοσοσφαιρίνη, τονίζοντας έτσι την σημασία της σωστής διάγνωσης για την εφαρμογή της κατάλληλης θεραπείας. Τέλος, μελετήσαμε και την έκβαση ασθενών με MGRS πέραν της AL αμυλοείδωσης που έλαβαν θεραπεία με βάση τη δαρατουμουμάμπη και βρήκαμε ότι είναι εξαιρετικά ασφαλής και πολύ αποτελεσματική, ειδικά όταν συνδυάζεται με βορτεζομίμπη με το 44% να πετυχαίνει CR ή VGPR ενώ οι μισοί περίπου ασθενείς βελτίωσαν τη νεφρική τους λειτουργία. Επίσης, παρουσιάσαμε για πρώτη φορά δεδομένα σχετικά με τη χρήση τέτοιων σχημάτων ως πρώτη γραμμή θεραπείας σε ασθενείς με MGRS, αλλά και για την εφαρμογή νεότερων τεχνικών με τη χρήση της κυτταρομετρίας ροής επόμενης γενιάς για την παρακολούθηση της ανταπόκρισης στη θεραπεία.