Μελέτη του ενδιάμεσου μεταβολισμού σε παιδιά με οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία

Abstract

Acute lymphoblastic leukemia (ALL) is the most common childhood malignancy. Despite major improvements in survival rates through risk-adapted treatment protocols based on molecular stratification, relapse and treatment resistance remain significant causes of morbidity and mortality. Metabolomics, the comprehensive study of low-molecular-weight metabolites in biological systems, provides a functional snapshot of cellular activity and may improve our understanding of leukemia biology. The aim of this study was to investigate metabolic alterations in children with ALL, compare their metabolic profiles with those of controls, and assess metabolic changes at diagnosis and after remission induction therapy. This prospective case-control study included thirty-four children aged one to sixteen years with newly diagnosed ALL and thirty four age- and sex-matched controls without malignant or inflammatory disease. Blood and urine samples were collected after overnight fasting at diagnosis and at the end of induction therapy for patients’ group. Targeted metabolomic analysis was performed using GC-MS and LC-MS/MS for the quantitative assessment of amino acids, fatty acids, acylcarnitines, and organic acids. The results demonstrated a distinct metabolic profile in children with ALL that was already evident at diagnosis. Patients exhibited increased levels of saturated and unsaturated fatty acids, carnitine, and short-chain acylcarnitines, together with decreased concentrations of several amino acids and organic acids involved in cellular biosynthesis and energy metabolism. Metabolic differences were also observed among disease subtypes, suggesting underlying biological heterogeneity. Although some metabolic abnormalities were attenuated following induction therapy, the metabolic profile remained clearly different from that of controls despite clinical remission. These findings indicate extensive metabolic reprogramming involving lipid metabolism, amino acid metabolism, and energy pathways in pediatric ALL. The observed alterations are consistent with adaptive mechanisms that support leukemic cell proliferation and survival. Furthermore, preliminary evidence suggests that the metabolic signature may be associated with relapse and treatment resistance. If further confirmed, metabolic fingerprint may therefore contribute to improved disease characterization, identification of novel prognostic biomarkers, and development of targeted therapeutic strategies in pediatric ALL.

Η οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία (ΟΛΛ) αποτελεί τη συχνότερη κακοήθεια της παιδικής ηλικίας. Παρά τη σημαντική βελτίωση των ποσοστών ίασης χάρη στη χρήση πρωτοκόλλων θεραπείας βασισμένων σε βιοδείκτες κατάταξης κινδύνου, η υποτροπή και η ανθεκτικότητα στη θεραπεία εξακολουθούν να αποτελούν σημαντικές αιτίες νοσηρότητας και θνητότητας. Η μεταβολωμική, η οποία μελετά συνολικά τους μικρού μοριακού βάρους μεταβολίτες των βιολογικών συστημάτων, μπορεί να αποτυπώσει τις λειτουργικές μεταβολές των κυττάρων και να συμβάλει στην καλύτερη κατανόηση της βιολογίας της νόσου. Σκοπός της παρούσας μελέτης ήταν η διερεύνηση των μεταβολικών μεταβολών σε παιδιά με ΟΛΛ, η σύγκριση του μεταβολικού τους προφίλ με ομάδα ελέγχου και η αξιολόγηση των αλλαγών κατά τη διάγνωση και μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας επαγωγής ύφεσης. Πρόκειται για προοπτική μελέτη ασθενών-μαρτύρων που περιέλαβε τριάντα τέσσερα παιδιά ηλικίας ενός έως δεκάξι ετών με νεοδιαγνωσθείσα ΟΛΛ και ισάριθμους μάρτυρες χωρίς κακοήθη ή φλεγμονώδη νόσο, με στάθμιση ως προς ηλικία και φύλο. Δείγματα αίματος και ούρων συλλέχθηκαν πριν από την έναρξη της χημειοθεραπείας και στο τέλος της θεραπείας επαγωγής ύφεσης των ασθενών. Η στοχευμένη μεταβολωμική ανάλυση πραγματοποιήθηκε με GC-MS και LC-MS/MS για τον ποσοτικό προσδιορισμό αμινοξέων, λιπαρών οξέων, ακυλοκαρνιτινών και οργανικών οξέων. Τα αποτελέσματα ανέδειξαν σαφώς διακριτό μεταβολικό προφίλ στα παιδιά με ΟΛΛ ήδη από τη διάγνωση. Οι ασθενείς παρουσίασαν αυξημένα επίπεδα κορεσμένων και ακόρεστων λιπαρών οξέων, καρνιτίνης και ακυλοκαρνιτινών βραχείας αλύσου, καθώς και μειωμένες συγκεντρώσεις διαφόρων αμινοξέων και οργανικών οξέων που συμμετέχουν στην κυτταρική βιοσύνθεση και στον ενεργειακό μεταβολισμό. Μεταβολικές διαφορές παρατηρήθηκαν επίσης μεταξύ των υποτύπων της νόσου, υποδηλώνοντας υποκείμενη βιολογική ετερογένεια. Παρότι ορισμένες μεταβολικές διαταραχές αμβλύνθηκαν μετά τη θεραπεία επαγωγής ύφεσης, το μεταβολικό προφίλ παρέμεινε σαφώς διαφορετικό από εκείνο της ομάδας ελέγχου, παρά την επίτευξη κλινικής ύφεσης. Τα ευρήματα αυτά υποδεικνύουν εκτεταμένο μεταβολικό αναπρογραμματισμό που αφορά τον μεταβολισμό των λιπιδίων, των αμινοξέων και τις ενεργειακές οδούς στην παιδιατρική ΟΛΛ. Οι παρατηρούμενες μεταβολές είναι συμβατές με προσαρμοστικούς μηχανισμούς που υποστηρίζουν τον πολλαπλασιασμό και την επιβίωση των λευχαιμικών κυττάρων. Επιπλέον, προκαταρκτικά δεδομένα υποδηλώνουν ότι το μεταβολικό αποτύπωμα ενδέχεται να σχετίζεται με την πιθανότητα υποτροπής και την ανθεκτικότητα στη θεραπεία. Σε περίπτωση περαιτέρω επιβεβαίωσης των παραπάνω αποτελεσμάτων, το μεταβολικό αποτύπωμα ενδέχεται να συμβάλει στην καλύτερη βιολογική ταξινόμηση της νόσου, στην αναγνώριση προγνωστικών βιοδεικτών και στην ανάπτυξη νέων στοχευμένων θεραπευτικών προσεγγίσεων στη λευχαιμία της παιδική ηλικίας.