Κυκλοφορούντα ενδοθηλιακά κύτταρα και μεταβολικές διαταραχές σε παιδιά, εφήβους και νεαρούς ενήλικες, που έχουν ιαθεί από νεοπλασία της παιδικής ηλικίας

Abstract

Background: Circulating endothelial progenitor cells (cEPCs) are known to have an active role in maintaining healthy vessel anatomy and function. The purpose of the present study was to quantify cEPCs in childhood cancer survivors after treatment completion and evaluate possible associations of their levels with metabolic disorders. Methods: Circulating EPCs isolated from peripheral blood samples from 383 children and adolescents cancer survivors diagnosed with Acute Lymphoblastic Leukemia(ALL), lymphomas or solid tumors(ST) were quantified 1 year, 3 years and more than 3 years after treatment completion using flow cytometry. Their levels were compared to 200 healthy controls and multivariate logistic regression analysis was applied to seek correlations with metabolic disorders including hypertension, obesity, hyperglycemia, and dyslipidemia. Results: The levels of CD34+/CD133+/VEGFR+ and CD34+/VEGFR+ cEPCs were significantly higher in children treated for solid tumors and lymphomas compared to ALL group. Compared to controls, both cEPCs populations were found increased in patients treated for ST (CD34+/CD133+/VEGFR+ p:0.0049, CD34+/VEGFR+ p:0.0001). Declining trends of CD34+/VEGFR+ and CD34+/CD133+/VEGFR+ levels were observed in patients treated forsolid tumors and lymphomas during the first 3 years after treatment while an increasing trend was observed in ALL patients (p:0.01). Three years after treatment completion, all groups had cEPCs levels comparable with the control group. By multivariate regression analysis, no significant differences were observed in children with metabolic disorders including hypertension, obesity, hyperglycemia, and dyslipidemia. Conclusion: Significant differences in cEPCs levels were observed in childhood cancer survivors during the first year after treatment completion which were comparable to healthy controls after three years post-treatment.

Εισαγωγή: Τα κυκλοφορούντα ενδοθηλιακά προγονικά κύτταρα (cEPCs) διαδραματίζουν βασικό ρόλο στην ομοιόσταση της ανατομίας και της λειτουργίας των αγγείων, συμμετέχοντας στην επιδιόρθωση της βλάβης του αγγειακού ενδοθηλίου και στην αγγειογένεση. Ταξινομούνται με βάση τη λειτουργία και τα αντιγόνα επιφανείας που εκφράζουν σε πρώιμα και όψιμα. Τα πρώιμα κυκλοφορούντα ενδοθηλιακά προγονικά κύτταρα (CD34+/CD133+/VEGFR+) διαθέτουν ικανότητα διαφοροποίησης, πολλαπλασιασμού και συμμετέχουν στην αγγειακή επιδιόρθωση μέσω παρακρινικών μηχανισμών. Τα όψιμα cEPCs (CD34+/ VEGFR2+) εμπλέκονται άμεσα στην αναδόμηση του αγγειακού τοιχώματος. Οι μεταβολικές διαταραχές, όπως η υπέρταση, η παχυσαρκία, η υπεργλυκαιμία, η υπερχοληστερολαιμία επιδρούν αρνητικά στα επίπεδα και στη λειτουργικότητα των κυκλοφορούντων ενδοθηλιακών προγονικών κυττάρων. Άτομα που έχουν ιαθεί από τον καρκίνο της παιδικής ηλικίας βρίσκονται σε υψηλό κίνδυνο για νοσηρότητα αλλά και θνητότητα από τις απώτερες επιπλοκές της θεραπείας, οι οποίες περιλαμβάνουν κατά κύριο λόγο μεταβολικές διαταραχές. Τα επίπεδα των cEPCs αποτελούν χρήσιμο βιοδείκτη για καρδιαγγειακό και μεταβολικό κίνδυνο. Σκοπός της παρούσας μελέτης ήταν η ποσοτικοποίηση των επιπέδων cEPCs σε παιδιά, εφήβους και νεαρούς ενήλικες που έχουν ιαθεί από καρκίνο της παιδικής ηλικίας μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας, καθώς και η διερεύνηση πιθανών συσχετίσεων με μεταβολικές διαταραχές. Μεθοδολογία: Τα κυκλοφορούντα ενδοθηλιακά προγονικά κύτταρα απομονώθηκαν και μελετήθηκαν με κυτταρομετρία ροής από δείγματα περιφερικού αίματος 383 παιδιών και εφήβων που ολοκλήρωσαν θεραπεία για Οξεία Λεμφοβλαστική Λευχαιμία (ΟΛΛ), λεμφώματα ή συμπαγείς όγκους (ST), και ποσοτικοποιήθηκαν 1, 3 και >3 έτη μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας. Στην έρευνα συμμετείχαν και 200 υγιή παιδιά και έφηβοι ως ομάδα μαρτύρων (Control). Τα δεδομένα αναλύθηκαν στατιστικά με μοντέλα πολυπαραγοντικής λογιστικής παλινδρόμησης για την αναζήτηση συσχετίσεων με μεταβολικά νοσήματα όπως υπέρταση, παχυσαρκία, υπεργλυκαιμία και δυσλιπιδαιμία. Αποτελέσματα: Τα επίπεδα των CD34+/CD133+/VEGFR+ και CD34+/VEGFR+ κυκλοφορούντων ενδοθηλιακών προγονικών κυττάρων μετρήθηκαν σημαντικά υψηλότερα σε παιδιά με ιστορικό θεραπείας για συμπαγείς όγκους και λεμφώματα συγκριτικά με την ομάδα της Οξείας Λεμφοβλαστικής Λευχαιμίας. Σε σύγκριση με την ομάδα μαρτύρων, και οι δύο υποπληθυσμοί των cEPCs βρέθηκαν αυξημένοι στην ομάδα ST (CD34+/CD133+/VEGFR+ p=0.0049, CD34+/VEGFR+ p=0.0001). Παρατηρήθηκε πτωτική τάση των επιπέδων των πρώιμων και των όψιμων υποπληθυσμών στην ομάδα των συμπαγών όγκων και των λεμφωμάτων κατά τα τρία πρώτα έτη μετά τη θεραπεία, ενώ αντίθετα, στην ομάδα της Οξείας Λεμφοβλαστικής Λευχαιμίας καταγράφηκε αύξηση (p=0.01). Μετά την πάροδο τριών ετών από το πέρας της θεραπείας, τα επίπεδα των κυκλοφορούντων ενδοθηλιακών προγονικών κυττάρων όλων των ομάδων των ασθενών ήταν συγκρίσιμα με αυτά των υγιών παιδιών. Συμπεράσματα: Σημαντικές διαφορές στα επίπεδα των κυκλοφορούντων ενδοθηλιακών προγονικών κυττάρων παρατηρήθηκαν σε παιδιά, εφήβους και νεαρούς ενήλικες που έχουν ιαθεί από καρκίνο της παιδικής ηλικίας κατά τον πρώτο χρόνο μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας, οι οποίες εξομαλύνθηκαν τρία χρόνια μετά, καθιστώντας τα επίπεδά τους συγκρίσιμα με των υγιών συνομηλίκων τους.