Μελέτη του ρόλου των γενετικών βλαβών στα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος του ποντικιού

Abstract

Aging and DNA damage increase the risk of chronic inflammation and autoimmunity, yet the molecular underpinnings remain unclear. Here, we uncover a DNA damage- driven mechanism in macrophages that triggers immune autoreactivity. Using Er1Lyz2/- animals with a macrophage-specific DNA repair defect in ERCC1-XPF, we demonstrate that monocyte-derived macrophages accumulate DNA damage, activate the immune system, drive polyclonal T-cell responses, and generate anti-nuclear autoantibodies. Proteomic and immunopeptidomic analyses reveal a distinct MHC-II antigen repertoire enriched in nuclear and ribosomal peptides, relying on autophagy for nuclear cargo delivery to MHC-II. Aged macrophages exhibit a similar lysosomal cargo profile, linking autophagy-driven nuclear antigen presentation to immune activation. Notably, inhibiting autophagy in Er1Lyz2/− mice suppresses autoimmune features, pinpointing autophagy-facilitated nuclear antigen processing as a central driver of age- related autoimmunity. These findings establish DNA damage-induced autophagy in macrophages as a pivotal mechanism linking aging to autoimmunity, unveiling potential therapeutic targets to mitigate age-related immune dysregulation.

Είναι γνωστό ότι τόσο η διαδικασία της γήρανσης όσο και η προοδευτική συσσώρευση γενετικών βλαβών στο κύτταρο αυξάνουν τον κίνδυνο εμφάνισης χρόνιας φλεγμονής και αυτοάνοσων νοσημάτων, ωστόσο οι μοριακοί μηχανισμοί που χαρακτηρίζουν αυτό το γεγονός παραμένουν ασαφείς. Στη συγκεκριμένη εργασία, μελετάμε πως η σταδιακή συσσώρευση γενετικών βλαβών στα μακροφάγα οδηγεί σε συστημική ανοσολογική ενεργοποίηση και εκδήλωση πρώιμων αυτοάνοσων χαρακτηριστικών. Χρησιμοποιώντας ποντίκια Er1Lyz2/- με ειδική απαλοιφή της επιδιορθωτικής πρωτεΐνης ERCC1-XPF μόνο στα μακροφάγα, μελετάμε πως τα μακροφάγα που συσσωρεύουν γενετικές βλάβες στο DNA, ενεργοποιούν το ανοσοποιητικό σύστημα και προκαλούν ενεργοποίηση των Τ λεμφοκυττάρων, κυττάρων της προσαρμοστική ανοσίας. Οι πρωτεωμικές αναλύσεις στην εργασία αυτή, τόσο των αυτοφαγοσώματων όσο και πεπτιδίων που παρουσιάζονται από το MHC-II, αποκαλύπτουν ένα ξεχωριστό ρεπερτόριο αντιγονοπαρουσίασης εμπλουτισμένο σε πυρηνικά και ριβοσωμικά πεπτίδια, που βασίζεται στη διαδικασία της αυτοφαγίας. Τα ηλικιωμένα μακροφάγα εμφανίζουν ένα παρόμοιο προφίλ λυσοσωμικού φορτίου, συνδέοντας την παρουσίαση πυρηνικού αντιγόνου που προκαλείται από την αυτοφαγία με την ανοσολογική ενεργοποίηση. Αξιοσημείωτo είναι το γεγονός οτι η αναστολή της αυτοφαγίας σε ποντίκια Er1Lyz2/-καταστέλλει τα αυτοάνοσα χαρακτηριστικά. Αυτά τα ευρήματα, καθιερώνουν τη γενωμική αστάθεια και την επαγόμενη από αυτή , αυτοφαγία ως έναν σημαντικό μηχανισμο που συνδέει τη γήρανση με την αυτοανοσία, αποκαλύπτοντας πιθανούς θεραπευτικούς στόχους που σχετίζεται με την ηλικία.