Η κλινική σημασία της έκφρασης του μεταγραφικού παράγοντα PROSPERO HOMEOBOX-1 (PROX1) στον καρκίνο του πνεύμονα

Abstract

Background/Objectives: PROX1 (prospero homeobox 1) is a transcription factor involved in lymphangiogenesis and cellular differentiation. Its role in cancer biology appears to be highly context-dependent, with it exhibiting both tumor-promoting and -suppressive functions across various malignancies. Nonetheless, the clinical significance of PROX1 expression in non-small cell lung cancer (NSCLC) remains poorly elucidated. The objective of this study is to evaluate the immunohistochemical expression of PROX1 in NSCLC, specifically in the adenocarcinoma and squamous cell carcinoma subtypes, and to assess its correlation with clinicopathologic features and overall survival (OS). Methods: This retrospective study included surgically resected specimens from 121 patients with histologically confirmed NSCLC. PROX1 expression was assessed via immunohistochemistry on formalin-fixed, paraffin-embedded specimens. Staining intensity (graded 0- 3) and the percentage of positive tumor cells were recorded. Correlations with histological subtype, tumor characteristics, and OS were analyzed using chi-square tests, one-way ANOVA, and Kaplan-Meier survival analysis with log-rank testing. Results: Low PROX1 intensity (level 1) was significantly associated with P63 positivity (p =0.028), while high PROX1 intensity (level 3) correlated with nodal metastasis to station 3 (S3+) (p =0.025). Additionally, alveolar-pattern adenocarcinomas exhibited intermediate PROX1 expression (26-50%) (p =0.010). Although PROX1 positivity did not differ among mucinous and non-mucinous adenocarcinomas (p =0.152), its distribution across defined expression subgroups was statistically significant (p =0.002). Tumors with a larger maximum tumor diameter were associated with low PROX1 expression (0-24%) (p =0.026). PROX1 expression was not independently associated with OS (p >0.05). Factors significantly associated with improved OS included age <50 years, female sex, the absence of necrosis, < 10 positive lymph nodes, a lymph node ratio < 0.5, and the absence of extensive nodal involvement in stations 5, 10, 11 and 12. Conclusions: PROX1 expression shows variable associations with histologic subtypes and nodal metastases in NSCLC, but does not independently predict OS. Its pattern suggests a potential role in tumor differentiation and lymphatic dissemination, warranting further investigation in lung cancer biology.

Υπόβαθρο / Σκοπός: Ο PROX1 (prospero homeobox 1) είναι ένας μεταγραφικός παράγοντας που εμπλέκεται στη λεμφαγγειογένεση και τη διαφοροποίηση των κυττάρων. Ο ρόλος του στη βιολογία του καρκίνου φαίνεται να εξαρτάται έντονα από το εκάστοτε βιολογικό πλαίσιο, καθώς έχει αναφερθεί να δρα τόσο ως ογκοκατασταλτικός όσο και ως ογκογονικός παράγοντας σε διάφορες κακοήθειες. Ωστόσο, η κλινική σημασία της έκφρασης του PROX1 στον μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (ΜΜΚΠ) παραμένει ασαφής. Σκοπός της παρούσας μελέτης είναι η αξιολόγηση της ανοσοϊστοχημικής έκφρασης του PROX1 στον ΜΜΚΠ, ειδικότερα στους υποτύπους αδενοκαρκινώματος και πλακώδους καρκινώματος, καθώς και η διερεύνηση της σχέσης του με κλινικοπαθολογικά χαρακτηριστικά και τη συνολική επιβίωση OS). Υλικό / μέθοδος: Η ανάλυση ήταν αναδρομική και συμπεριέλαβε 121 ασθενείς με ιστολογικά επιβεβαιωμένο ΜΜΚΠ (αδενοκαρκίνωμα n=62 και πλακώδες καρκίνωμα n=59) που υποβλήθηκαν σε χειρουργική εξαίρεση. Όλα τα δείγματα προήλθαν από μπλοκ ενσωματωμένης παραφίνης, σταθεροποιημένα με φορμόλη, ενώ η έκφραση του PROX1 αξιολογήθηκε ανοσοϊστοχημικά κατόπιν χρώσης με ειδικά αντισώματα. Αξιολογήθηκαν η ένταση χρώσης (βαθμολογία 0–3) και το ποσοστό θετικών για τον PROX1 νεοπλασματικών κυττάρων (κατηγοριοποίηση ποσοστά έκφρασης: 0-25%, 26-50%, 51-75%, 76-100%) . Τα επίπεδα έκφρασης του PROX1 συσχετίστηκαν με τον ιστολογικό υπότυπο, αλλά και με βασικά λοιπά κλινικοπαθολογικά χαρακτηριστι-κά καθώς και τη συνολική επιβίωση. Η στατιστική ανάλυση διενεργήθηκε με δοκιμα- σίες χ², ANOVA και ανάλυση επιβίωσης Kaplan-Meier με έλεγχο log-rank. Αποτελέσματα: Η χαμηλή ένταση έκφρασης του PROX1 (επίπεδο 1) συσχετίστηκε σημαντικά με θετικότητα του P63 (p = 0.028), ενώ η υψηλή ένταση (επίπεδο 3) συνδέθηκε με λεμφαδενικές μεταστάσεις στον σταθμό 3 (S3+) ( p = 0.025). Τα αδενοκαρκινώματα κυψελιδικού τύπου εμφάνισαν ενδιάμεση έκφραση του PROX1 (25–50%) ( p = 0.010). Τα βλεννοπαραγωγά αδενοκαρκινώματα παρουσίασαν υψηλότερα ποσοστά έκφρασης PROX1 (≥26%) σε σύγκριση με τα μη βλεννώδη, αν και η διαφορά δεν ήταν στατιστικά σημαντική. Επιπλέον όγκοι με μεγαλύτερη διάμετρο βλάβηςσυνδέθηκαν με χαμηλά ποσοστά έκφρασης PROX1 (0–24%) (p = 0.026). Η έκφραση του PROX1 δεν συσχετίστηκε με τη συνολική επιβίωση (p >0.05). Παράγοντες που σχετίστηκαν με δυσμενέστερη πρόγνωση ήταν η ηλικία > 50 ετών, άρρεν φύλο, παρουσία νέκρωσης, >10 θετικοί λεμφαδένες και λόγος λεμφαδένων >0.5, καθώς και η εκτεταμένη λεμφαδενική συμμετοχή (σταθμοί 5, 10, 11, 12) (p < 0.05). Συμπεράσματα: Αν και η έκφραση του PROX1 συσχετίζεται ποικιλοτρόπως με συγκεκριμένους ιστολογικούς υποτύπους και λεμφαδενικές μεταστάσεις στον ΜΜΚΠ, δεν αποτελεί ανεξάρτητο προγνωστικό δείκτη της συνολικής επιβίωσης. Τα πρότυπα έκφρασής του υποδηλώνουν έναν πιθανό ρόλο στη διαφοροποίηση των όγκων και τη λεμφαγγειακή διασπορά. Απαιτούνται περαιτέρω μελέτες για να αποσαφηνιστεί η λειτουργική σημασία του PROX1 στη βιολογία του καρκίνου του πνεύμονα.