Οικονομική αξιολόγηση των ιατρικών παρεμβάσεων για τη θεραπεία των ασθενών με καρκίνο του πνεύμονα στην Ελλάδα

Abstract

Introduction: Lung cancer is the leading cause of cancer-related mortality worldwide, with more than 2.2 million new diagnoses and 1.8 million deaths annually. In Greece, approximately 8,583 new cases were recorded in 2022, with non–small cell lung cancer (NSCLC) accounting for about 85% of cases. Advances in the understanding of the molecular biology of NSCLC have led to the development of targeted therapies that act on specific genetic mutations, offering substantial survival benefits.Tyrosine kinase inhibitors (TKIs) for patients with mutations in the epidermal growth factor receptor (EGFR) or in the anaplastic lymphoma kinase (ALK) have radically transformed the therapeutic approach to advanced NSCLC. The median progression-free survival (PFS) with newer-generation TKIs exceeds 18–24 months, while overall survival (OS) has improved substantially. However, the high acquisition cost of these innovative therapies raises serious sustainability concerns for health systems, particularly in countries with constrained resources such as Greece. Despite their clinical importance, there is a marked lack of comprehensive real-world data (RWD) on the economic burden, patterns of use, and real-life clinical outcomes associated with these therapies in Greece. The systematic collection and analysis of such data are critical for evidence-informed decision-making in the context of health technology assessment (HTA), price negotiation, and health policy formulation. Objective: This doctoral dissertation aims to provide a comprehensive and multidimensional assessment of the economic dimension of lung cancer in Greece, with a particular focus on targeted therapies for patients with EGFR- or ALK-positive NSCLC. Specifically, the study seeks: (a) to systematically review and synthesize the scientific literature regarding the economic cost of lung cancer; (b) to estimate the prevalence of patients receiving TKIs for EGFR- or ALK-positive NSCLC in Greece; (c) to analyse real-world prescribing patterns and temporal trends in the use of different TKIs; (d) to assess the pharmaceutical cost of these therapies for the Greek health system over the period 2020–2022; and (e) to formulate specific policy recommendations to improve health data management and strengthen the sustainability of the system. Methods: The research followed a mixed-methods approach, combining a systematic literature review with primary analysis of real-world data. The systematic review was conducted in accordance with the PRISMA 2020 (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses) guidelines and was registered in the PROSPERO international database (registration number: CRD42023425206). The literature search was performed in PubMed/MEDLINE, Scopus, and ScienceDirect using predefined search terms related to lung cancer and economic cost. Of the 1,234 records initially identified, seven studies ultimately met the predefined inclusion criteria. The quality of the included studies was assessed using the Effective Public Health Practice Project Quality Assessment Tool (EPHPP). For the primary analysis, data from the national electronic prescription database of the e-Government Center for Social Security Services (IDIKA) were used for the period 2020–2022. The analysis focused on identifying patients with EGFR-positive and ALK-positive NSCLC who received first-line TKIs. The dataset included demographic characteristics (age, sex), type of treatment (specific TKI), prescription dates, and diagnosis coded according to the International Classification of Diseases, 10th Revision (ICD-10). The three-year prescribing prevalence was calculated, along with distributions by age group and sex, annual utilization patterns of different TKIs, and total pharmaceutical expenditure. Costs were calculated based on the official prices listed in the national Drug Price Bulletin of the Ministry of Health and the reimbursement decisions of the National Organization for Health Care Services Provision (EOPYY). The statistical analysis was descriptive and included the calculation of means and standard deviations, prevalence estimates with 95% confidence intervals, as well as the estimation of annual cost per patient and total costs per year and by treatment category. Results: Of the 2,110 records initially identified, seven studies ultimately met the predefined inclusion criteria. The systematic literature review revealed a substantial increase in the economic cost of lung cancer internationally over the past decade. The mean annual cost per patient increased approximately fourfold, from €16,000 in 2015 to €58,974 in 2023. Pharmaceutical expenditure accounted for 70–98% of total direct medical costs, underscoring the dominant role of drug costs. There was an almost complete absence of studies capturing indirect costs (productivity loss, informal care), as well as considerable methodological heterogeneity across studies, which limited the feasibility of quantitative synthesis (meta-analysis). Quality assessment using the EPHPP tool classified most studies as being of moderate quality. The real-world analysis based on IDIKA data showed a three-year prescribing prevalence of 11.84 per 100,000 population for EGFR-positive patients and 2.45 per 100,000 for ALK-positive patients. The demographic profile of patients indicated a mean age of 70.9 years for EGFR-positive patients (53% female) and 64.3 years for ALK-positive patients (52% female), confirming the younger age of onset for ALK-positive malignancies. The sex distribution among EGFR-positive patients was consistent with the international literature, which reports a higher frequency of EGFR mutations in women. With respect to prescribing patterns, there was rapid uptake of newer-generation therapies, reflecting the swift incorporation of scientific evidence into clinical practice. Among EGFR-positive patients, osimertinib (a third-generation TKI) increased from 41% of all prescriptions in 2020 to 63% in 2022, progressively replacing first-generation (gefitinib, erlotinib) and second-generation (afatinib) TKIs. Among ALK-positive patients, alectinib (a second-generation TKI) rose dramatically from 0% in 2020 to 68% in 2021, almost completely replacing crizotinib (a first-generation TKI), which decreased from 100% in 2020 to 32% in 2021. This rapid uptake demonstrates alignment of Greek clinical practice with the guidelines of the European Society for Medical Oncology (ESMO) and the Hellenic Society of Medical Oncology. The economic analysis revealed a substantial burden on the health system. Total annual pharmaceutical expenditure for EGFR-TKIs ranged from €11.49 million (2020) to €11.88 million (2022), while for ALK-TKIs it ranged between €3.30 million (2020) and €3.45 million (2022). The mean annual cost per patient increased from €28,024 in 2020 to €31,758 in 2022 for EGFR-positive patients and from €39,220 to €44,609 for ALK-positive patients over the same period. These amounts significantly exceed Greece’s per capita Gross Domestic Product (€19,100 in 2022), corresponding to 1.7 times GDP per capita for EGFR-positive patients and 2.3 times for ALK-positive patients. Conclusion: This doctoral dissertation provides the first nationwide, comprehensive depiction of the economic burden associated with targeted therapies for patients with EGFR- or ALK-positive NSCLC in Greece. The rapid adoption of innovative, newer-generation therapies, in full alignment with international clinical guidelines, demonstrates the high quality of Greek oncological practice and the commitment of the health system to delivering modern, effective care. However, the high per-patient cost—1.7 to 2.3 times the national per capita GDP—highlights a major economic challenge for system sustainability. The relative stabilization of total expenditure over the 2020–2022 period, despite increased use of more expensive agents, reflects the effectiveness of existing regulatory mechanisms. Nonetheless, the continual introduction of newer, even more costly therapies and the potential expansion of therapeutic indications necessitate proactive strategies to safeguard long-term sustainability. The study identified critical structural gaps in health data management: the absence of a national lung cancer registry integrating molecular and clinical data; the lack of interoperability between information systems (IDIKA, hospitals, molecular laboratories); and the inability to systematically capture clinical outcomes and quality of life in real-world settings. The proposed policy recommendations include: (a) establishing a comprehensive national registry with linkage between IDIKA, national health data infrastructures, and hospitals; (b) strengthening universal access to comprehensive genomic profiling; (c) accelerating HTA processes through Joint Clinical Assessments; (d) developing value-based pricing mechanisms with outcome-based managed entry agreements; and (e) systematically incorporating RWD/RWE into decision-making processes. Leveraging European integration initiatives such as DARWIN EU, the European Health Data Space (EHDS), and the EU HTA Regulation, alongside investment in digital infrastructure, human resources, and data governance, are essential prerequisites for the transition to a health system that successfully balances innovation, equity of access, and fiscal sustainability

Εισαγωγή: Ο καρκίνος του πνεύμονα αποτελεί την κυριότερη αιτία θανάτου από κακοήθεια παγκοσμίως, με περισσότερους από 2,2 εκατομμύρια νέες διαγνώσεις και 1,8 εκατομμύρια θανάτους ετησίως. Στην Ελλάδα, καταγράφτηκαν περίπου 8.583 νέες περιπτώσεις το 2022, με τον μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (Non-Small Cell Lung Cancer, NSCLC) να αντιπροσωπεύει το 85% των περιπτώσεων. Η πρόοδος στην κατανόηση της μοριακής βιολογίας του NSCLC οδήγησε στην ανάπτυξη στοχευμένων θεραπειών που επιδρούν σε συγκεκριμένες μεταλλάξεις, προσφέροντας σημαντικά οφέλη επιβίωσης. Οι αναστολείς τυροσινικής κινάσης (Tyrosine Kinase Inhibitors, TKIs) για ασθενείς με μεταλλάξεις στον υποδοχέα του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα (Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR) ή στην αναπλαστική λεμφωματική κινάση (Anaplastic Lymphoma Kinase, ALK) έχουν μετασχηματίσει ριζικά τη θεραπευτική προσέγγιση του προχωρημένου NSCLC. Η μέση επιβίωση χωρίς εξέλιξη νόσου (Progression-Free Survival, PFS) με τις νεότερης γενιάς TKIs ξεπερνά τους 18-24 μήνες, ενώ η συνολική επιβίωση (Overall Survival, OS) έχει βελτιωθεί ουσιαστικά. Ωστόσο, το υψηλό κόστος απόκτησης αυτών των καινοτόμων θεραπειών εγείρει σοβαρά ερωτήματα βιωσιμότητας για τα συστήματα υγείας, ιδιαίτερα σε χώρες με περιορισμένους πόρους όπως η Ελλάδα. Παρά την κλινική τους σημασία, υπάρχει σημαντική έλλειψη ολοκληρωμένων δεδομένων πραγματικού κόσμου (Real-World Data, RWD) σχετικά με την οικονομική επιβάρυνση, τα πρότυπα χρήσης και τις πραγματικές κλινικές εκβάσεις αυτών των θεραπειών στην Ελλάδα. Η συστηματική συλλογή και ανάλυση τέτοιων δεδομένων είναι κρίσιμη για την τεκμηριωμένη λήψη αποφάσεων σε επίπεδο αξιολόγησης τεχνολογιών υγείας (Health Technology Assessment, HTA), διαπραγμάτευσης τιμών και διαμόρφωσης πολιτικών υγείας. Σκοπός: Η παρούσα διδακτορική διατριβή αποσκοπεί στην ολοκληρωμένη και πολυεπίπεδη αποτίμηση της οικονομικής διάστασης του καρκίνου του πνεύμονα στην Ελλάδα, με ιδιαίτερη έμφαση στις στοχευμένες θεραπείες για ασθενείς με EGFR- ή ALK-θετικό NSCLC. Ειδικότερα, η έρευνα στοχεύει: (α) στη συστηματική ανασκόπηση και σύνθεση της επιστημονικής βιβλιογραφίας αναφορικά με την οικονομική επιβάρυνση του καρκίνου του πνεύμονα, (β) στην εκτίμηση του επιπολασμού των ασθενών που λαμβάνουν TKIs για EGFR- ή ALK-θετικό NSCLC στην Ελλάδα, (γ) στην ανάλυση των πραγματικών προτύπων συνταγογράφησης και των χρονικών τάσεων χρήσης των διαφορετικών TKIs, (δ) στην αποτίμηση του φαρμακευτικού κόστους αυτών των θεραπειών για το ελληνικό σύστημα υγείας κατά την τριετία 2020–2022, και (ε) στη διατύπωση συγκεκριμένων συστάσεων πολιτικής για τη βελτίωση της διαχείρισης δεδομένων υγείας και την ενίσχυση της βιωσιμότητας του συστήματος. Μεθοδολογία: Η έρευνα ακολούθησε μικτή μεθοδολογική προσέγγιση, συνδυάζοντας συστηματική βιβλιογραφική ανασκόπηση με πρωτογενή ανάλυση δεδομένων πραγματικού κόσμου. Η συστηματική ανασκόπηση διεξήχθη σύμφωνα με το πρωτόκολλο PRISMA 2020 (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses) και καταχωρήθηκε στο διεθνές μητρώο PROSPERO (αριθμός καταχώρησης: CRD42023425206). Η αναζήτηση πραγματοποιήθηκε στις βάσεις δεδομένων PubMed/MEDLINE, Scopus και ScienceDirect, χρησιμοποιώντας συγκεκριμένους όρους αναζήτησης που αφορούσαν τον καρκίνο του πνεύμονα και το οικονομικό κόστος. Η ποιότητα των ενταχθεισών μελετών αξιολογήθηκε με το εργαλείο EPHPP (Effective Public Health Practice Project Quality Assessment Tool). Για την πρωτογενή έρευνα, αξιοποιήθηκαν δεδομένα από τη βάση ηλεκτρονικής συνταγογράφησης της Ηλεκτρονικής Διακυβέρνησης Κοινωνικής Ασφάλισης (ΗΔΙΚΑ) για την τριετία 2020–2022. H ανάλυση επικεντρώθηκε στον εντοπισμό των ασθενών με EGFR-θετικό και ασθενείς με ALK-θετικό NSCLC που έλαβαν TKIs πρώτης γραμμής. Τα δεδομένα περιελάμβαναν δημογραφικά χαρακτηριστικά (ηλικία, φύλο), τύπο θεραπείας (συγκεκριμένο TKI), ημερομηνίες συνταγογράφησης και διάγνωση κατά ICD-10 (International Classification of Diseases, 10th Revision). Υπολογίστηκαν ο τριετής επιπολασμός συνταγογράφησης, οι κατανομές κατά ηλικιακή ομάδα και φύλο, τα πρότυπα χρήσης των διαφορετικών TKIs ανά έτος, και το συνολικό φαρμακευτικό κόστος. Το κόστος υπολογίστηκε βάσει των επίσημων τιμών του Δελτίου Τιμών Φαρμάκων του Υπουργείου Υγείας και των αποφάσεων αποζημίωσης του Εθνικού Οργανισμού Παροχής Υπηρεσιών Υγείας (ΕΟΠΥΥ). Η στατιστική ανάλυση ήταν περιγραφική και περιελάμβανε υπολογισμό μέσων όρων και τυπικών αποκλίσεων, εκτιμήσεις επιπολασμού με 95% διαστήματα εμπιστοσύνης, καθώς και εκτίμηση του ετήσιου κόστους ανά ασθενή και του συνολικού κόστους ανά έτος και ανά κατηγορία θεραπείας. Αποτελέσματα: Από τα 2.110 άρθρα που εντοπίστηκαν αρχικά, επιλέχθηκαν τελικά 7 μελέτες που πληρούσαν τα προκαθορισμένα κριτήρια ένταξης. Η συστηματική βιβλιογραφική ανασκόπηση ανέδειξε σημαντική αύξηση του οικονομικού κόστους του καρκίνου του πνεύμονα διεθνώς κατά τη διάρκεια της τελευταίας δεκαετίας. Το μέσο ετήσιο κόστος ανά ασθενή τετραπλασιάστηκε από €16.000 το 2015 σε €58.974 το 2023. Η φαρμακευτική δαπάνη αντιπροσώπευε το 70–98% του συνολικού άμεσου ιατρικού κόστους, υπογραμμίζοντας την κυριαρχία των δαπανών φαρμάκων. Παρατηρήθηκε σχεδόν πλήρης απουσία μελετών που να καταγράφουν το έμμεσο κόστος (απώλεια παραγωγικότητας, άτυπη φροντίδα), καθώς και σημαντική μεθοδολογική ετερογένεια μεταξύ των μελετών που περιόριζε τη δυνατότητα ποσοτικής σύνθεσης (meta-analysis). Η αξιολόγηση ποιότητας με το εργαλείο EPHPP κατέταξε την πλειονότητα των μελετών σε μέτρια ποιότητα. Η ανάλυση των δεδομένων πραγματικού κόσμου από την ΗΔΙΚΑ αποκάλυψε τριετή επιπολασμό συνταγογράφησης 11,84 ανά 100.000 πληθυσμό για EGFR-θετικούς ασθενείς και 2,45 ανά 100.000 για ALK-θετικούς ασθενείς. Το δημογραφικό προφίλ των ασθενών έδειξε μέση ηλικία 70,9 ετών για τους EGFR-θετικούς (με 53% γυναίκες) και 64,3 ετών για τους ALK-θετικούς (με 52% γυναίκες) ασθενείς, επιβεβαιώνοντας τη νεαρότερη ηλικία εμφάνισης των ALK-θετικών κακοηθειών. Η κατανομή κατά φύλο για τους EGFR-θετικούς ασθενείς συμφωνεί με τη διεθνή βιβλιογραφία που αναφέρει υψηλότερη συχνότητα μεταλλάξεων EGFR σε γυναίκες. Αναφορικά με τα πρότυπα συνταγογράφησης, καταγράφηκε ταχύτατη υιοθέτηση θεραπειών νεότερης γενιάς, αντανακλώντας την άμεση ενσωμάτωση της επιστημονικής τεκμηρίωσης στην κλινική πράξη. Για τους EGFR-θετικούς ασθενείς, το osimertinib (TKI τρίτης γενιάς) αυξήθηκε από 41% του συνόλου των συνταγογραφήσεων το 2020 σε 63% το 2022, αντικαθιστώντας σταδιακά τα TKIs πρώτης γενιάς (gefitinib, erlotinib) και δεύτερης γενιάς (afatinib). Για τους ALK-θετικούς ασθενείς, το alectinib (TKI δεύτερης γενιάς) αυξήθηκε δραματικά από 0% το 2020 σε 68% το 2021, αντικαθιστώντας σχεδόν πλήρως το crizotinib (TKI πρώτης γενιάς) που μειώθηκε από 100% το 2020 σε 32% το 2021. Αυτή η ταχύτητα υιοθέτησης καταδεικνύει την ευθυγράμμιση της ελληνικής κλινικής πρακτικής με τις διεθνείς κατευθυντήριες οδηγίες της Ευρωπαϊκής Εταιρείας Ιατρικής Ογκολογίας (ESMO) και της Ελληνικής Εταιρείας Ογκολόγων Παθολόγων (ΕΟΠΕ). Η οικονομική ανάλυση αποκάλυψε σημαντική επιβάρυνση του συστήματος υγείας. Το συνολικό ετήσιο φαρμακευτικό κόστος για EGFR-TKIs κυμάνθηκε μεταξύ €11,49 εκατομμυρίων (2020) και €11,88 εκατομμυρίων (2022), ενώ για ALK-TKIs μεταξύ €3,30 εκατομμυρίων (2020) και €3,45 εκατομμυρίων (2022). Το μέσο ετήσιο κόστος ανά ασθενή αυξήθηκε από €28.024 το 2020 σε €31.758 το 2022 για EGFR-θετικούς ασθενείς και από €39.220 το 2020 σε €44.609 το 2022 για ALK-θετικούς ασθενείς. Αυτά τα ποσά υπερβαίνουν σημαντικά το κατά κεφαλήν Ακαθάριστο Εγχώριο Προϊόν της Ελλάδας (€19.100 για το 2022), αντιστοιχώντας σε 1,7 φορές για EGFR-θετικούς και 2,3 φορές για ALK-θετικούς ασθενείς. Συμπεράσματα: Η παρούσα διδακτορική διατριβή παρέχει την πρώτη πανελλαδική, ολοκληρωμένη αποτύπωση της οικονομικής επιβάρυνσης που προκύπτει από τις στοχευμένες θεραπείες για ασθενείς με EGFR- ή ALK-θετικό NSCLC στην Ελλάδα. Η ταχύτατη υιοθέτηση καινοτόμων θεραπειών νεότερης γενιάς σε πλήρη ευθυγράμμιση με τις διεθνείς κατευθυντήριες οδηγίες αποδεικνύει την υψηλή ποιότητα της ελληνικής ογκολογικής κλινικής πρακτικής και τη δέσμευση του συστήματος υγείας στην παροχή σύγχρονης, αποτελεσματικής φροντίδας. Ωστόσο, το υψηλό κόστος ανά ασθενή που υπερβαίνει κατά 1,7–2,3 φορές το κατά κεφαλήν ΑΕΠ της χώρας αναδεικνύει τη σημαντική οικονομική πρόκληση για τη βιωσιμότητα του συστήματος. Η σχετική σταθεροποίηση του συνολικού κόστους κατά την τριετία 2020–2022, παρά την αύξηση της χρήσης ακριβότερων θεραπειών, αποδεικνύει την αποτελεσματικότητα των υφιστάμενων ρυθμιστικών μηχανισμών. Εντούτοις, η συνεχής εισαγωγή νέων, ακόμη ακριβότερων θεραπειών και η πιθανή επέκταση των θεραπευτικών ενδείξεων απαιτούν προληπτική στρατηγική για τη διασφάλιση της μακροπρόθεσμης βιωσιμότητας. Η έρευνα ανέδειξε κρίσιμα δομικά κενά στη διαχείριση δεδομένων υγείας: την απουσία εθνικού μητρώου καρκίνου του πνεύμονα με διασυνδεδεμένα μοριακά και κλινικά δεδομένα, την έλλειψη διαλειτουργικότητας μεταξύ των πληροφοριακών συστημάτων (ΗΔΙΚΑ, νοσοκομεία, μοριακά εργαστήρια), και την αδυναμία καταγραφής κλινικών εκβάσεων και ποιότητας ζωής σε πραγματικές συνθήκες. Οι προτεινόμενες συστάσεις πολιτικής περιλαμβάνουν: (α) τη δημιουργία ολοκληρωμένου εθνικού μητρώου με διασύνδεση ΗΔΙΚΑ-ΕΗΦΥ-νοσοκομείων, (β) την ενίσχυση της καθολικής πρόσβασης σε comprehensive genomic profiling, (γ) την επιτάχυνση των διαδικασιών HTA μέσω Joint Clinical Assessments, (δ) την ανάπτυξη μηχανισμών value-based pricing με outcome-based managed entry agreements, και (ε) τη συστηματική αξιοποίηση RWD/RWE στη διαδικασία λήψης αποφάσεων. Η αξιοποίηση της ευρωπαϊκής ολοκλήρωσης μέσω πρωτοβουλιών όπως το DARWIN EU, ο Ευρωπαϊκός Χώρος Δεδομένων Υγείας (EHDS) και ο Ευρωπαϊκός Κανονισμός HTA, καθώς και η επένδυση σε ψηφιακή υποδομή, ανθρώπινο δυναμικό και διαδικασίες διακυβέρνησης δεδομένων, αποτελούν προϋποθέσεις για τη μετάβαση σε ένα σύστημα υγείας που εξισορροπεί επιτυχώς καινοτομία, ισότητα πρόσβασης και δημοσιονομική βιωσιμότητα.