Putting the pieces together: accounting for missing data in aggregate and individual patient data meta-analysis

Abstract

This dissertation aims to study and develop methodology for meta-analytic models in the presence of missing data, both at the aggregate and individualparticipant levels. Missing data are a common phenomenon in statistical analysis and, consequently, in meta-analysis. Their handling requires the formulation of specific assumptions, which directly influence the modelling process. The introduction presents the fundamental principles of meta-analysis, the theory of missing data, and the available methods for handling missingness within the meta-analytic framework. Subsequently, statistical methodology is developed for the imputation of missing values in individual participant data, through an appropriate modification of the multiple imputation procedure. The central idea underlying this methodology relates to the heterogeneity observed across studies synthesized in a meta-analysis. Given that such heterogeneity may be substantial, it was deemed necessary to develop an approach in which missing values are primarily imputed by borrowing information from studies that are ‘close’ in terms of their characteristics. Finally, with regard to missing data in aggregate-level analyses, both in pairwise meta-analysis and in network meta-analysis, an R package was developed. The package builds upon existing methodologies that employ pattern-mixture models and allows the incorporation of expert knowledge from the relevant field when addressing missing data. The aim of the package is to disseminate the existed methodology and to facilitate its practical implementation by researchers and analysts.

Η παρούσα διατριβή στοχεύει στη μελέτη και ανάπτυξη μεθοδολογίας για μοντέλα μετα-ανάλυσης σε περιπτώσεις ελλιπών τιμών, τόσο σε συγκεντρωτικά όσο και σε ατομικά δεδομένα. Τα ελλιπή δεδομένα είναι ένα συχνό φαινόμενο στη στατιστική και κατ’ επέκταση στη μετα-ανάλυση. Η αντιμετώπισή τους προϋποθέτει τη διατύπωση συγκεκριμένων υποθέσεων, οι οποίες επηρεάζουν άμεσα τη διαδικασία μοντελοποίησης. Στην εισαγωγή παρουσιάζονται οι βασικές αρχές της μετα-ανάλυσης, η θεωρία των ελλιπών δεδομένων και οι διαθέσιμες μέθοδοι διαχείρισής τους στο πλαίσιο της μετα-ανάλυσης. Στην συνέχεια αναπτύσσεται η στατιστική μεθοδολογία για την εκτίμηση των ελλιπών τιμών σε ατομικά δεδομένα, με κατάλληλη τροποποίηση της διαδικασίας των πολλαπλών εκτιμήσεων. Η βασική ιδέα πίσω από τη συγκεκριμένη μεθοδολογία σχετίζεται με την ετερογένεια που παρατηρείται μεταξύ των μελετών οι οποίες συντίθενται στη μετα-ανάλυση. Δεδομένου ότι η ετερογένεια αυτή μπορεί να είναι σημαντική, κρίθηκε αναγκαίο να αναπτυχθεί μεθοδολογία σύμφωνα με την οποία οι ελλιπείς τιμές εκτιμώνται αξιοποιώντας κυρίως τις «κοντινές» ως προς τα χαρακτηριστικά τους μελέτες. Τέλος, όσον αφορά τις ελλιπείς τιμές σε συγκεντρωτικά δεδομένα, τόσο στη συμβατική μετα-ανάλυση όσο και στη μετα-ανάλυση δικτύου, αναπτύχθηκε πακέτο στη γλώσσα R. Το πακέτο στηρίζεται σε υπάρχουσες μεθοδολογίες οι οποίες χρησιμοποιούν pattern-mixture μοντέλα, με στόχο την αξιοποίηση πληροφοριών από ειδικούς του εκάστοτε πεδίου κατά την αντιμετώπιση των ελλιπών τιμών. Σκοπός του πακέτου είναι η διάδοση της σχετικής μεθοδολογίας και η διευκόλυνση των χρηστών στην εφαρμογή των συγκεκριμένων αναλυτικών διαδικασιών.