Αναδρομική μελέτη για τον καθορισμό ομάδας φαρμακογονιδιωματικών βιοδεικτών με σκοπό τον προσδιορισμό της δοσολογίας της τακρολίμης για την εξατομίκευση της θεραπείας μεταμοσχευμένων ασθενών

Abstract

Tacrolimus is a cornerstone calcineurin inhibitor in immunosuppressive therapy following kidney transplantation, due to its high efficacy in preventing acute rejection and improving long-term graft survival. However, its clinical use is complicated by a narrow therapeutic window and pronounced pharmacokinetic variability, making dose optimization particularly challenging. Initial dosing is empirically based on body weight and subsequently adjusted through therapeutic drug monitoring of blood concentrations. This approach often results in under- or overexposure, especially during the early post-transplant period, thereby increasing the risk of acute rejection or drug-related toxicity, such as nephrotoxicity. Tacrolimus is primarily metabolized by the CYP3A4 and CYP3A5 enzymes. Genetic polymorphisms in the CYP3A5 significantly influence dose requirements, with CYP3A5 expressers requiring higher doses than non-expressers. Although current clinical guidelines recommend CYP3A5 genotyping, its clinical benefit remains uncertain. In addition, genetic variants in CYP3A4 and ABCB1 genes may further contribute to pharmacokinetic variability, although available evidence is limited. In this retrospective study, we evaluated the impact of combined CYP3A phenotypes on tacrolimus dose requirements and drug exposure in 94 Greek kidney transplant recipients, from treatment initiation up to one year post-transplantation. Patients were classified into four phenotypic groups based on the combined functional effects of CYP3A4 and CYP3A5. Moreover, the influence of transplant type, sex, age, and ABCB1 haplotypes on tacrolimus pharmacokinetics was evaluated. CYP3A5 expressers with increased CYP3A4 activity consistently exhibited lower dose-adjusted tacrolimus concentrations, indicating faster drug metabolism and higher dose requirements throughout the first post-transplant year. In contrast, no statistically significant effect of ABCB1 genetic variants on tacrolimus pharmacokinetics was observed. Recipients of kidneys from living donors required lower dose requirements during the first month after kidney transplantation, whereas sex and age did not appear to substantially affect therapeutic response. In conclusion, stratifying patients according to combined CYP3A pharmacogenomic phenotypes may represent a useful approach for tacrolimus dose optimization and improved immunosuppressive treatment in kidney transplantation.

Η τακρόλιμη αποτελεί βασικό αναστολέα καλσινευρίνης στην ανοσοκατασταλτική αγωγή μετά από μεταμόσχευση νεφρού, λόγω της υψηλής αποτελεσματικότητάς της στην πρόληψη της οξείας απόρριψης και στη βελτίωση της μακροχρόνιας επιβίωσης του μοσχεύματος. Ωστόσο, η κλινική της χρήση χαρακτηρίζεται από στενό θεραπευτικό εύρος και έντονη φαρμακοκινητική ετερογένεια, γεγονός που καθιστά τη δοσολογική προσαρμογή ιδιαίτερα απαιτητική. Η αρχική δοσολογία βασίζεται εμπειρικά στο σωματικό βάρος και τροποποιείται μέσω θεραπευτικής παρακολούθησης των επιπέδων του φαρμάκου στο αίμα. Η προσέγγιση αυτή συχνά οδηγεί σε υπο- ή υπερ-έκθεση, ιδιαίτερα στην πρώιμη μετεγχειρητική περίοδο, αυξάνοντας τον κίνδυνο οξείας απόρριψης ή τοξικότητας, όπως η νεφροτοξικότητα. Η τακρόλιμη μεταβολίζεται κυρίως από τα ένζυμα CYP3A4 και CYP3A5. Γενετικές παραλλαγές στο γονίδιο CYP3A5 επηρεάζουν σημαντικά τις δοσολογικές απαιτήσεις, με τους εκφραστές του ενζύμου να απαιτούν υψηλότερες δόσεις σε σύγκριση με τους μη εκφραστές. Παρότι οι κατευθυντήριες οδηγίες συστήνουν τον γονοτυπικό έλεγχο του CYP3A5, τα κλινικά οφέλη παραμένουν ασαφή. Παράλληλα, παραλλαγές στο γονίδιο CYP3A4 και στο γονίδιο ABCB1 ενδέχεται να συμβάλλουν περαιτέρω στη φαρμακοκινητική μεταβλητότητα, αν και τα διαθέσιμα δεδομένα είναι περιορισμένα. Στην παρούσα αναδρομική μελέτη διερευνήθηκε η επίδραση των συνδυαστικών φαινοτύπων CYP3A στις δοσολογικές απαιτήσεις και στα επίπεδα τακρόλιμης σε 94 Έλληνες λήπτες νεφρικού μοσχεύματος, από την έναρξη της θεραπείας έως και έναν χρόνο μετά τη μεταμόσχευση. Οι ασθενείς ταξινομήθηκαν σε τέσσερις φαινοτυπικές ομάδες βάσει της συνδυαστικής λειτουργικής επίδρασης των CYP3A4 και CYP3A5. Επιπλέον, μελετήθηκε η επίδραση του είδους της μεταμόσχευσης, του φύλου, της ηλικίας, καθώς και απλοτύπων του γονιδίου ABCB1 στη φαρμακοκινητική της τακρόλιμης. Οι εκφραστές του CYP3A5 σε συνδυασμό με αυξημένη δραστικότητα του CYP3A4, παρουσίασαν σταθερά χαμηλότερες τιμές συγκέντρωσης τακρόλιμης προσαρμοσμένης στη δόση, γεγονός που υποδηλώνει ταχύτερο μεταβολισμό και αυξημένες δοσολογικές απαιτήσεις καθ’ όλη τη διάρκεια του πρώτου έτους μετά τη μεταμόσχευση. Αντιθέτως, δεν παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντική επίδραση των γενετικών παραλλαγών του ABCB1 στη φαρμακοκινητική της τακρόλιμης. Οι λήπτες νεφρικού μοσχεύματος από ζώντες δότες παρουσίασαν χαμηλότερες δοσολογικές απαιτήσεις κατά τον πρώτο μήνα μετά τη μεταμόσχευση νεφρού, ενώ το φύλο και η ηλικία δεν φάνηκε να επηρεάζουν την απόκριση στη θεραπεία. Συμπερασματικά, η κατηγοριοποίηση των ασθενών βάσει συνδυαστικών φαρμακογονιδιωματικών φαινοτύπων CYP3A ενδέχεται να αποτελέσει χρήσιμο εργαλείο για την εξατομίκευση της θεραπείας με τακρόλιμη και τη βελτιστοποίηση της ανοσοκατασταλτικής αγωγής στη μεταμόσχευση νεφρού.