Μελέτη προς την ολική σύνθεση της βλασουλαμίνης Α

Abstract

The total synthesis of natural products remains even nowadays a constantly developing field of modern chemistry. The structural complexity that characterizes the majority of target molecules renders them especially appealing tests of a synthetic chemist’s capabilities. Apart from the interest that stems from the synthetic procedure of a natural product itself, the applications that many have found in human daily life, add one more reason that justifies the constant research that is being carried out, in order for humans to mimic nature’s work in a laboratory. A large category of natural products are sesquiterpene lactones (SLs). These compounds consist of a scaffold of 15C, which bears an α-methylene-γ-lactone ring. The latter usually appears to play the major role in their cytotoxic activity. In general, SLs are characterized by structural diversity while exhibiting anticancer and antimicrobial activity. Therefore, their laboratory synthesis remains, for decades now, the object of research, all the while retaining its challenges. The objective of the present dissertation was the actualization of a research, aiming at the total synthesis of vlasoulamine A. Vlasoulamine A is a dimer of Dehydrocostus lactone (a 6,12-sesquiterpene lactone), which has a fully reduced cyclazine as the link between them. At the core of the research was the identification of a structural intermediate, which could be synthesized by accessible starting materials, while simultaneously acting as a common intermediate for the synthesis of similar to the target molecule, structures, following the principles of collective total synthesis. Initially, the retrosynthetic analysis is presented as well as a summary of previous relevant studies. Afterwards, attempts to access the sesquiterpene moiety of vlasoulamine A, as well as the reduced cyclazine core, are presented, followed by the isolation of Dehydrocostus lactone from the roots of Dolomiaea costus and its usage in the relevant reactions. Lastly, a short total synthesis of Gochnatiolide D και Ainsliadimer Α is provided.

Η ολική σύνθεση φυσικών προϊόντων παραμένει ακόμη και σήμερα ένας συνεχώς εξελίξιμος τομέας της σύγχρονης χημείας. Η δομική πολυπλοκότητα που χαρακτηρίζει μεγάλο μέρος των μορίων στόχων, τα καθιστά ιδιαίτερα δελεαστικές δοκιμασίες των δυνατοτήτων του συνθετικού χημικού. Εκτός όμως από το ενδιαφέρον από το οποίο χαρακτηρίζεται αυτή καθαυτή η πορεία σύνθεσης ενός φυσικού προϊόντος, οι εφαρμογές που έχουν βρει πλήθος αυτών στην ανθρώπινη καθημερινότητα, προσθέτει μία ακόμη αιτία της διαρκούς έρευνας που πραγματοποιείται, ώστε να μπορέσει ο άνθρωπος να μιμηθεί στο εργαστήριο το έργο της φύσης. Μία μεγάλη κατηγορία φυσικών προϊόντων είναι οι σεσκιτερπενοειδείς λακτόνες (SLs). Οι ενώσεις αυτές αποτελούνται από έναν βασικό σκελετό 15C επάνω στον οποίον υπάρχει ένας α-μεθυλενο-γ-λακτονικός δακτύλιος. Ο τελευταίος είναι αυτός που φαίνεται, συνήθως, να παίζει κύριο ρόλο στην κυτταροτοξική δράση πολλών SLs. Γενικότερα οι SLs χαρακτηρίζονται από δομική ποικιλομορφία, ενώ παρουσιάζουν αντικαρκινική και αντιμικροβιακή δράση. Ως εκ τούτου, η εργαστηριακή τους σύνθεση αποτελεί εδώ και δεκαετίες αντικείμενο έρευνας εξακολουθώντας παράλληλα να παραμένει πρόκληση. Στόχος της παρούσας διδακτορικής διατριβής ήταν η πραγματοποίηση μιας μελέτης που αποσκοπούσε στην ολική σύνθεση της βλασουλαμίνης Α. Η βλασουλαμίνη Α είναι ένα διμερές της αφυδρογονοκοστορικής λακτόνης (μιας 6,12-σεσκιτερπενοειδούς λακτόνης), που φέρει μία πλήρως ανηγμένη μονάδα κυκλαζίνης ως σύνδεσμο ανάμεσά τους. Η έρευνα που πραγματοποιήθηκε είχε ως κεντρικό σημείο, την εύρεση ενός δομικού ενδιαμέσου, το οποίο θα μπορούσε να συντεθεί από εύκολα προσβάσιμες πρώτες ύλες, ενώ ταυτόχρονα θα λειτουργούσε ως κοινό ενδιάμεσο για τη σύνθεση συγγενικών, με το μόριο στόχο, δομών, στα πλαίσια της συλλογικής σύνθεσης. Αρχικά παρουσιάζεται η ρετροσυνθετική ανάλυση που πραγματοποιήθηκε, καθώς και η περίληψη παλαιότερων σχετικών μελετών. Έπειτα παρουσιάζονται διαδοχικά οι απόπειρες σύνθεσης του σεσκιτερπενικού τμήματος της βλασουλαμίνης Α, οι δοκιμές για τη σύνθεση του πυρήνα της ανηγμένης κυκλαζίνης που εμφανίζεται στο μόριο στόχος, ενώ ακολουθεί η απομόνωση της αφυδρογονοκοστορικής λακτόνης από ρίζες του φυτού Dolomiaea costus και η χρήση της στις σχετικές αντιδράσεις. Τέλος, παρατίθενται η σύντομη ολική σύνθεση των φυσικών προϊόντων Γκοχνατιολιδίου D και Αϊνσλιαδιμερούς Α.