Cannabidiol against stress and Alzheimer's disease brain pathologies

Abstract

Modern lifestyle increasingly exposes individuals to persistent psychological stress, an important risk factor contributing to the onset and progression of both stress-related neuropsychiatric disorders (e.g. anxiety and depression), as well as neurological diseases (e.g. Alzheimer´s disease; AD). Emerging evidence suggests that chronic stress is a linking factor between depression and AD, activating common neurobiological mechanisms in both disorders. Previous studies have shown that stress disrupts neuroplasticity, promotes neuroinflammation, and precipitates AD-related mechanisms such as Tau hyperphosphorylation and accumulation. Given the absence of effective disease-modifying therapies for AD and the limited efficacy of current antidepressants in a large proportion of depressed patients, these PhD studies monitor the impact of the phytocannabinoid, cannabidiol (CBD), against Stress and AD brain pathologies. The first part of these PhD studies demonstrates that CBD treatment in chronically stressed Tau transgenic male and female mice counteracts the precipitating effects of chronic stress on Tau pathology and related hippocampal malfunction, leading to attenuation of memory deficits. Using multiscale analytical tools of the brain, such as molecular, cellular, neurostructural, proteomic, and behavioral analyses, we demonstrate for the first time that CBD reduces stress-driven Tau hyperphosphorylation and accumulation as well as neurotoxic aggregation, in parallel to the prevention of neuronal dendritic atrophy and synaptic loss, thereby mitigating downstream memory deficits. Mechanistically, these PhD findings highlight the critical interplay between autophagy and inflammasome activity in mediating the beneficial effects of CBD on stress-exacerbated Tau pathology. The second part of these PhD studies in wild-type mice reveals that, similarly to the widely used antidepressant drug citalopram, CBD mitigates the detrimental impact of chronic stress on hippocampal and prefrontal cortex on plasticity and related behavior. Specifically, CBD blocked stress-induced dysregulation of the endocannabinoid system and also protected against stress-driven synaptic loss and neuronal atrophy, ameliorating anxious behavior and associated memory impairment. Moreover, despite the distinct primary pharmacological targets between CBD and citalopram, hippocampal proteomic analysis uncovers a notable similarity of the effect of both compounds on the hippocampal proteome under chronic stress, suggesting common pathways related to stress neuronal resilience. However, it appears that CBD beneficial effect against stress-evoked damage of neuroplasticity involves the endocannabinoids as CBD, but not citalopram, attenuated the dysregulation of endocannabinoid system triggered by chronic stress, supporting the view that endocannabinoid manipulation may represent an alternative therapeutic target against stress-driven anxious and depressive brain pathology, adding to our current antidepressant drugs portfolio. In contrast to its protective role under pathological conditions, the third part of these PhD studies provides a detailed characterization of molecular mechanisms through which prolonged exposure of the healthy, disease/stress-free brain to CBD causes mild cognitive deficits due to synaptic, but not dendritic, atrophy leading to neuronal malfunction. Based on mice and C. elegans studies, we showed that prolonged CBD exposure induces overactivation of autophagy, disrupts mitochondrial function, leading to synaptic loss, mild memory deficits and increased anxiety levels. This cross-species evidence suggests that CBD action on the brain is highly context-dependent with beneficial effect on stressed brain but harmful impact on the healthy, stress-free brain. Despite that clinical validation of the the beneficial use of CBD in stress-driven depression and anxiety is largely missing, these PhD studies provide novel and multiscale preclinical evidence suggesting the beneficial effects of CBD treatment against the stress-driven damage of neuronal and synaptic integrity while warn about the uncontrolled and prolonged use of CBD by healthy individuals in the our society exhibiting an expanding and largely unregulated CBD market.

Ο σύγχρονος τρόπος ζωής εκθέτει ολοένα και περισσότερα άτομα σε χρόνιο, ψυχολογικό στρες, το οποίο αναγνωρίζεται ως μείζων παράγοντας κινδύνου για την ανάπτυξη νευροψυχιατρικών διαταραχών (π.χ. άγχος, κατάθλιψη), καθώς και νευρολογικών νοσημάτων, όπως η νόσος Alzheimer (ΝΑ). Πρόσφατα κλινικά και πειραματικά δεδομένα υποδεικνύουν ότι το χρόνιο στρες δύναται να λειτουργήσει ως παθοφυσιολογικός σύνδεσμος μεταξύ κατάθλιψης και ΝΑ, ενεργοποιώντας κοινούς στρεσσοεπαγόμενους νευροβιολογικούς μηχανισμούς. Μεταξύ αυτών περιλαμβάνονται η βλάβη της νευροπλαστικότητας του εγκεφάλου, η ενίσχυση της νευροφλεγμονής και η επιτάχυνση παθολογικών διεργασιών που σχετίζονται με την πρωτεΐνη Tau, όπως η υπερφωσφορυλίωση και η συσσώρευσή της. Λαμβάνοντας υπόψη την απουσία αποτελεσματικών θεραπειών για τη ΝΑ και τη μέτρια αποτελεσματικότητα των υφιστάμενων αντικαταθλιπτικών φαρμάκων, η παρούσα διδακτορική διατριβή εξετάζει την επίδραση του φυτοκανναβινοειδούς κανναβιδιόλη (cannabidiol, CBD), έναντι του επιβαρυντικού ρόλου του χρόνιου στρες στην νευροπλαστικότητα του εγκεφάλου και την σχέση της με την παθολογία Τau. Το πρώτο μέρος της παρούσας διδακτορικής διατριβής χρησιμοποιεί αρσενικούς και θηλυκούς Tau διαγονιδιακούς μύες κάτω από συνθήκες χρόνιου στρες καταδεικνύοντας για πρώτη φορά ότι η κανναβιδιόλη προστατεύει ενάντια στην επιβαρυντική επίδραση του χρόνιου στρες στην παθολογία της Tau οδηγώντας σε αναστροφή των ελλειμμάτων μνήμης. Μέσω την χρήσης διαφορετικών τεχνικών μοριακής, κυτταρικής, νευροδομικής, πρωτεομικής και συμπεριφορικής ανάλυσης, η παρούσα διδακτορική διατριβή δείχνει ότι η κανναβιδιόλη μειώνει την επαγόμενη από το στρες υπερφωσφορυλίωση της Tau, περιορίζει τη συσσώρευση και τον τοξικό ολιγομερισμό της και ανακόπτει τη νευρωνική ατροφία και συναπτική απώλεια στον ιππόκαμπο. Περαιτέρω, τα μοριακά και πρωτεομικά ευρήματα προτείνουν τη συμμετοχή της αυτοφαγίας και τη μείωση της ενεργοποίησης του φλεγμονοσώματος ως βασικούς μηχανισμούς των νευροπροστατευτικών δράσεων της κανναβιδιόλης έναντι της στρεσσοεπαγόμενης παθολογίας Tau. Το δεύτερο μέρος της παρούσας διδακτορικής διατριβής εστιάζει στην μηχανιστική αποσαφήνιση και κατανόηση της ευεργετικής δράσης της κανναβιδιόλης ενάντια στο χρόνιο στρες χρησιμοποιώντας ποντίκια αγρίου τύπου. Η χορήγηση κανναβιδιόλης αναστρέφει με τρόπο συγκρίσιμο προς το αντικαταθλιπτικό φάρμακο σιταλοπράμη, τις στρεσσοεπαγόμενες αλλαγές του πρωτεόματος του ιπποκάμπου επηρεάζοντας μονοπάτια σχετιζόμενα με την νευρωνική ανθεκτικότητα και συναπτική ομοιόσταση εμποδίζοντας τις νευροπλαστικές αλλαγές σε δενδριτές και συνάψεις νευρώνων του ιπποκάμπου μειώνοντας την αγχώδη συμπεριφορά και τα ελλείμματα μνήμης. Ωστόσο, σε αντίθεση με τη σιταλοπράμη, μόνο η κανναβιδιόλη αποκαθιστά τη στρεσσοεπαγόμενη απορρύθμιση του ενδοκανναβινοειδούς συστήματος, υποδηλώνοντας ότι το σύστημα αυτό ενδέχεται να αποτελεί εναλλακτικό και ιδιαίτερα υποσχόμενο θεραπευτικό στόχο έναντι της στρεσσοεπαγώμενης παθολογίας του εγκεφάλου και παθήσεις που συνδέονται με χρόνιο στρες. Το τρίτο μέρος της διατριβής εξετάζει τις επιδράσεις της παρατεταμένης χρήσης κανναβιδιόλης στον υγιή εγκέφαλο. Τα ευρήματα σε ποντίκια αγρίου τύπου και C. elegans καταδεικνύουν ότι, σε μη παθολογικές συνθήκες, η μακροχρόνια έκθεση σε κανναβιδιόλη μπορεί να βλάψει την νευρωνική λειτουργία και ομοιόσταση. Η υπερενεργοποίηση της αυτοφαγίας και η διαταραχή της μιτοχονδριακής λειτουργίας αναδεικνύονται ως κεντρικοί μηχανισμοί που οδηγούν σε συναπτική απώλεια και νευρωνική δυσλειτουργία καθώς και σε ήπια ελλείμματα μνήμης και αυξημένη αγχώδη συμπεριφορά. Τα δεδομένα αυτά υπογραμμίζουν ότι, παρά τις ενθαρρυντικές νευροπροστατευτικές ιδιότητες της κανναβιδιόλης σε καταστάσεις στρες, η παρατεταμένη έκθεση ενός υγιούς εγκεφάλου σε κανναβιδιόλη ενδέχεται να ενέχει κίνδυνους. Συνολικά, η παρούσα διδακτορική διατριβή παρουσιάζει πρωτότυπα και πολυεπίπεδα προκλινικά δεδομένα που τεκμηριώνουν τις θεραπευτικές δυνατότητες της κανναβιδιόλης έναντι της στρεσσοεπαγόμενης νευρωνικής και συναπτικής βλάβης, ενώ παράλληλα αναδεικνύει σημαντικές προκλήσεις και πιθανούς κινδύνους που σχετίζονται με την παρατεταμένη χρήση της σε υγιείς πληθυσμούς. Τα ευρήματα έχουν ιδιαίτερη σημασία δεδομένης της ραγδαίας αύξησης της ελεύθερης (μη συνταγογραφούμενης) διαθεσιμότητας προϊόντων κανναβιδιόλης και της περιορισμένης γνώσης μας σχετικά με τις πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες στον εγκέφαλο της μακροχρόνιας μη ιατρικής χρήσης της.