The development of a core outcome set for clinical trials examining the effects of rehabilitative interventions in patients with hematological malignancies undergoing allogeneic stem cell transplantation

Abstract

This doctoral thesis addresses the challenges of outcome heterogeneity and measurement inconsistency in research on rehabilitative interventions for patients with hematological malignancies undergoing allogeneic hematopoietic stem cell transplantation(HSCT). These patients experience complex physical and psychosocial sequelae requiring multidisciplinary rehabilitation, yet progress in the field is limited by wide variability in the outcomes measured, the instruments used to assess them, and the timing of assessments, factors which compromise the comparability, clinical interpretability and synthesis of clinical research.To systematically address this problem, the thesis employs the following approach. First, a comprehensive scoping review was conducted, mapping all outcomes, measurement instruments, and time points reported in relevant rehabilitation intervention trials in patients undergoing HSCT. The review revealed significant heterogeneity and demonstrated that inconsistent terminology and measurement practices hinder evidence synthesis and clinical translation. Based on the evidence mapped in the scoping review, a two-round Delphi study was performed with international experts and clinicians in rehabilitation after HSCT and allogeneic HSCT. The Delphi process sought consensus on a clinical core outcome set and related measurement guidelines for use in future clinical trials. Consensus was achieved for two mainsettings (hospital and non-hospital), standardizing the assessment of two primary outcomes (strength using handgrip dynamometry and the 30-second sit-to-stand test and exercise capacity using the six-minute walk test) ) at clearly defined time points. The guidelines were designed to apply broadly to both allogeneic and autologous HSCT populations, addressing the need for harmonization across varying treatment settings and phases of care. This thesis is the first to develop a consensus-derived core outcome and measurement guideline specific to HSCT rehabilitation trials, providing structured recommendations on"what to measure," "how to measure," and "when to measure." The adoption of these guidelines in future research is expected to reduce outcome-reporting bias and research waste, facilitate reliable meta-analysis, and ultimately improve clinical care for HSCT recipients. Limitations include the exclusion of direct patient-reported outcomes due to the focus on clinician- and performance-based assessment, and a modest expert participationrate in the Delphi rounds. Future work should prioritize patient involvement for the development of comprehensive core outcome sets.

Η παρούσα διδακτορική διατριβή εξετάζει τις προκλήσεις που απορρέουν από την ετερογένεια των αποτελεσμάτων και την ασυνέπεια των μετρήσεων στην έρευνα για τις αποκαταστασιακές παρεμβάσεις σε ασθενείς με αιματολογικές κακοήθειες που υποβάλλονταισε αλλογενή μεταμόσχευση αιμοποιητικών βλαστοκυττάρων (HSCT). Οι ασθενείς αυτοί παρουσιάζουν πολύπλοκες σωματικές και ψυχοκοινωνικές επιπτώσεις, οι οποίες απαιτούν πολυεπιστημονική αποκατάσταση, ωστόσο, η πρόοδος στον συγκεκριμένο τομέα παρεμποδίζεται από τη μεγάλη ποικιλία των μετρούμενων αποτελεσμάτων, των εργαλείων αξιολόγησης που χρησιμοποιούνται και του χρονισμού των αξιολογήσεων, παράγοντες που περιορίζουν τη συγκρισιμότητα, την κλινική ερμηνευσιμότητα και τη σύνθεση των ερευνητικών δεδομένων. Για τη συστηματική αντιμετώπιση του προβλήματος αυτού, η διατριβή υιοθετεί την εξής μεθοδολογική προσέγγιση. Αρχικά διενεργήθηκε μια εκτενής χαρτογραφική ανασκόπηση, η οποία χαρτογράφησε όλες τις εκβάσεις, τα εργαλεία μέτρησης και τα χρονικά σημεία αξιολόγησης που αναφέρονται σε σχετικές κλινικές δοκιμές αποκαταστασιακών παρεμβάσεων σε ασθενείς μετά από HSCT. Η ανασκόπηση αποκάλυψε σημαντική ετερογένεια και απέδειξε ότι η ασυνεπής ορολογία και οι διαφοροποιημένες πρακτικές μέτρησης δυσχεραίνουν τη σύνθεση των δεδομένων και τη μεταφορά των αποτελεσμάτων στην κλινική πράξη. Με βάση τα δεδομένα που χαρτογραφήθηκαν στη scoping review, πραγματοποιήθηκε μια δίκυκλη μελέτη τύπου Delphi με τη συμμετοχή διεθνών ειδικών και κλινικών επαγγελματιώνστον τομέα της αποκατάστασης μετά από HSCT και αλλογενή HSCT. Η διαδικασία Delphi αποσκοπούσε στην επίτευξη συναίνεσης σχετικά με ένα βασικό σύνολο κλινικών εκβάσεων και συναφείς οδηγίες μέτρησης για χρήση σε μελλοντικές κλινικές δοκιμές. Επιτεύχθηκε συναίνεση για δύο κύρια πλαίσια (ενδονοσοκομειακό και εξωνοσοκομειακό), με τυποποίησητης αξιολόγησης δύο πρωτευόντων εκβάσεων, της μυϊκής δύναμης (μέσω δυναμομετρίας χειρός και της δοκιμασίας 30 δευτερολέπτων καθίσματος-ανόρθωσης) και της ικανότητας άσκησης (μέσω της δοκιμασίας βαδίσματος έξι λεπτών), σε σαφώς καθορισμένα χρονικά σημεία. Οι οδηγίες σχεδιάστηκαν ώστε να εφαρμόζονται ευρέως τόσο σε πληθυσμούς με αλλογενή όσο και σε αυτόλογη HSCT, καλύπτοντας την ανάγκη για εναρμόνιση μεταξύ διαφορετικών θεραπευτικών πλαισίων και φάσεων φροντίδας. Η διατριβή αυτή είναι η πρώτη που αναπτύσσει ένα σύνολο βασικών εκβάσεων και κατευθυντήριων οδηγιών μέτρησης βασισμένων σε διεθνή συναίνεση, ειδικά για τις κλινικές δοκιμές αποκατάστασης μετά από HSCT, παρέχοντας δομημένες συστάσεις σχετικά με το «τιπρέπει να μετράται», «πώς να μετράται» και «πότε να μετράται». Η υιοθέτηση αυτών των οδηγιών σε μελλοντικές έρευνες αναμένεται να μειώσει την προκατάληψη στην αναφορά εκβάσεων και τη σπατάλη ερευνητικών πόρων, να διευκολύνει την αξιόπιστη μετα-ανάλυση και τελικά να βελτιώσει την κλινική φροντίδα των ληπτών HSCT. Οι περιορισμοί περιλαμβάνουν τον αποκλεισμό άμεσων εκβάσεων που αναφέρονται από τους ασθενείς, λόγω της εστίασης σε αξιολογήσεις από κλινικούς και βασισμένες στην απόδοση, καθώς και τον σχετικά περιορισμένο αριθμό εμπειρογνωμόνων που συμμετείχαν στις γύρες Delphi. Μελλοντικές εργασίες θα πρέπει να δώσουν προτεραιότητα στη συμμετοχή των ασθενών για την ανάπτυξη πιο περιεκτικών βασικών συνόλων εκβάσεων.