Χαρτογράφηση της νοσηρότητας της οζώδους σκλήρυνσης στην Ελλάδα: κλινικά, απεικονιστικά και γενετικά δεδομένα

Abstract

Introduction: Tuberous Sclerosis (TS) is a rare neurocutaneous disorder with diverse manifestations that typically present early in childhood. Objective: To describe the characteristics of patients with TS in Greece, including clinical presentation, neuroimaging findings, and genetic information, with a particular focus on rare manifestations. Methodology: A group of 115 patients was gathered from pediatric neurologists and other specialists (nephrologists, geneticists) across Greece. Patients and/or their guardians provided information on medical history, clinical characteristics, and current status. Rare manifestations were analysed with respect to age of onset and management, and genotype-phenotype correlation for the TSC1 and TSC2 genes was studied. Results: The analysis included 115 TS patients, 60 males and 55 females. Median age at symptom onset was 0.8 years (range 0-15), and at diagnosis 1.2 years (range 0-43). The main presenting symptom was seizures (70.4%), with 104 patients (90.4%) eventually developing epilepsy, with a median age of onset at 0.9 years (range 0.04-15). Genetic testing was conducted on 66 patients, revealing 16 with TSC1 gene variants (13.9%), 46 with TSC2 variants (40%), and four negative results (3.5%). The TSC1:TSC2 ratio was 1:2.87. Brain lesions were observed in 112 patients, including cortical tubers (CT) (93.9%), subependymal nodules (SEN) (92.2%), subependymal giant cell astrocytoma (SEGA) (20%), migratory lines (15.7%), cerebellar atrophy (2.6%), and Chiari I malformation (1.7%). Intellectual disability was noted in 57 patients (49.6%), with mild in 9 (7.8%), moderate in 18 (15.7%), severe in 9 (7.8%), and profound in 21 (18.3%). Autism spectrum disorder (ASD) was identified in 22.6% of patients, attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) in 9.6%, and behavioral issues (BI) were reported in 20.9%. Renal manifestations were present in 68 patients (59.1%). Cutaneous involvement was observed in all patients, including hypomelanotic macules (97.4%), angiofibromas (39.1%), confetti lesions (14.8%), shagreen patches (27.8%), ungual fibromas (13%), and poliosis (1.7%). Dental manifestations were observed in 7 patients. Cardiac involvement with rhabdomyomas and arrhythmias was noted in 39 patients (34%) out of 114 examined. Eye manifestations were observed in 20 patients (17.4%). Pulmonary testing was performed in 11 of 46 adult patients (24% of the adult cohort). Finally, we report several rare manifestations, including high-grade glioma in a pediatric patient, diffuse lipomatosis, pancreatic neuroendocrine tumors, rectal polyps, and erythema nodosum presented in a patient on everolimus therapy, further highlighting the systemic complexity and malignancy risks in TS. Conclusions: The characteristics and manifestations of TS patients in Greece align with the existing literature, with interesting observations of rare manifestations, such as high-grade glioma and diffuse lipomatosis, at a young age. Rare manifestations and associated malignancies require ongoing lifelong monitoring of potentially affected organs to reduce the risk of complications and enable timely medical intervention.

ΕΙΣΑΓΩΓΗ: Η οζώδης σκλήρυνση (ΟΣ) αποτελεί σπάνιο νευροδερματικό νόσημα με ποικίλες εκδηλώσεις που τυπικά παρουσιάζονται νωρίς, στην παιδική ηλικία. ΣΚΟΠΟΣ: Η περιγραφή των χαρακτηριστικών των ασθενών με ΟΣ στην Ελλάδα, συμπεριλαμβανόμενης της κλινικής εικόνας, των νευροαπεικονιστικών ευρημάτων και των γενετικών πληροφοριών. Ιδιαίτερη αναφορά και ανασκόπηση γίνεται στις σπάνιες εκδηλώσεις. ΜΕΘΟΔΟΛΟΓΙΑ: Μια ομάδα 115 ασθενών συγκεντρώθηκε από παιδονευρολόγους και άλλες ειδικότητες (νεφρολόγοι, γενετιστές) σε όλη την Ελλάδα. Οι ασθενείς ή/και οι κηδεμόνες παρείχαν πληροφορίες για το ιστορικό, τα κλινικά χαρακτηριστικά και την τρέχουσα κατάσταση. Αναλύθηκαν οι σπάνιες εκδηλώσεις ως προς την ηλικία εμφάνισης και την αντιμετώπιση, ενώ μελετήθηκε η συσχέτιση γονότυπου-φαινότυπου, σχετικά με τα γονίδια TSC1 και TSC2. ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ: Η ανάλυση συμπεριέλαβε 115 ασθενείς με ΟΣ, 60 άνδρες και 55 γυναίκες. Διάμεση ηλικία κατά την εμφάνιση των συμπτωμάτων ήταν τα 0.8 έτη (0-15) και κατά τη διάγνωση τα 1.2 έτη (0-43 έτη). Κύριο σύμπτωμα εμφάνισης ήταν οι σπασμοί (70.4%), με τους 104 ασθενείς (90.4%) τελικά να παρουσιάσουν επιληψία, με διάμεση ηλικία εμφάνισης τα 0.9 έτη (0.04-15). Διεξήχθη γενετικός έλεγχος σε 66 ασθενείς, αποκαλύπτοντας 16 με παραλλαγές στο TSC1 γονίδιο (13.9%), 46 στο TSC2 γονίδιο (40%) και τέσσερα αρνητικά αποτελέσματα (3.5%). Η αναλογία TSC1:TSC2 ήταν 1:2.87. Εγκεφαλικές βλάβες παρατηρήθηκαν σε 112 ασθενείς, περιλαμβάνοντας φλοιώδεις όζους (CT) (93.9%), υποεπενδυματικά οζίδια (SEN) (92.2%), υποεπενδυματικό γιγαντοκυτταρικό αστροκύττωμα (SEGA) (20%), μεταναστευτικές γραμμές (15.7%), ατροφία της παρεγκεφαλίδας (2.6%) και δυσπλασία Chiari I (1.7%). Νοητική υστέρηση παρατηρήθηκε σε 57 ασθενείς (49.6%) και ταξινομήθηκε ως ήπια σε 9 (7.8%), μέτρια σε 18 (15.7%), σοβαρή σε 9 (7.8%) και βαριά σε 21 ασθενείς (18.3%). Διαταραχή του φάσματος του αυτισμού (ΔΑΦ) εντοπίστηκε στο 22.6% των ασθενών, διαταραχή ελλειμματικής προσοχής και υπερκινητικότητας (ΔΕΠΥ) στο 9.6% και προβλήματα συμπεριφοράς αναφέρθηκαν στο 20.9%. Εκδηλώσεις από τα νεφρά είχαν 68 ασθενείς. Το δέρμα συμμετείχε σε όλους τους ασθενείς, περιλαμβάνοντας υπομελανωματικές κηλίδες (97.4%), αγγειοϊνώματα (39.1%), βλάβες τύπου κομφετί (14.8%), πλάκες shagreen (27.8%), ονύχια ινώματα (13%) και πολίωση (1.7%). Οδοντικές εκδηλώσεις παρατηρήθηκαν σε 7 ασθενείς. Καρδιακή συμμετοχή με ραβδομυώματα και αρρυθμίες παρατηρήθηκε σε 39 ασθενείς (34%) από τους 114 που εξετάστηκαν. Οφθαλμολογικές εκδηλώσεις παρατηρήθηκαν σε 20 ασθενείς. Πνευμονολογικός έλεγχος πραγματοποιήθηκε σε 11 από τους 46 ενήλικες ασθενείς, αντιπροσωπεύοντας το 24% της ενήλικης ομάδας. Τέλος, αναφέρουμε αρκετές σπάνιες εκδηλώσεις, όπως γλοίωμα υψηλού βαθμού, διάχυτη λιπωμάτωση, νευροενδοκρινείς όγκους του παγκρέατος, ορθικούς πολύποδες και οζώδες ερύθημα που παρουσιάστηκε σε ασθενή που ελάμβανε εβερόλιμους, υπογραμμίζοντας περαιτέρω την συστημική πολυπλοκότητα και τους κινδύνους κακοήθειας στην οζώδη σκλήρυνση. ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ: Τα χαρακτηριστικά και οι εκδηλώσεις των ασθενών με ΟΣ στην Ελλάδα συμφωνούν με τα υπάρχοντα βιβλιογραφικά δεδομένα, με ενδιαφέρουσες παρατηρήσεις σπάνιων εκδηλώσεων όπως το γλοίωμα υψηλού βαθμού και η διάχυτη λιπωμάτωση σε νεαρή ηλικία. Οι σπάνιες εκδηλώσεις και οι σχετιζόμενες κακοήθειες απαιτούν διαρκή έλεγχο καθ' όλη τη διάρκεια ζωής, καλύπτοντας τα όργανα που ενδέχεται να επηρεαστούν, με στόχο τη μείωση του κινδύνου επιπλοκών και την έγκαιρη ιατρική παρέμβαση.