Φωτοδυναμική θεραπεία του καρκίνου με σύμπλοκες ενώσεις

Abstract

Photodynamic Therapy (PDT) is a modern and targeted anticancer approach based on the combined action of photosensitizers (PSs), light irradiation of an appropriate wavelength, and molecular oxygen. Upon activation, PSs generate reactive oxygen species (ROS), with singlet oxygen (1O₂) being the predominant cytotoxic agent, causing extensive damage to critical cellular structures and ultimately inducing apoptosis or necrosis. Compared to conventional chemotherapy and radiotherapy, PDT offers enhanced selectivity and reduced systemic toxicity, as the therapeutic action is locally triggered by light. A key challenge for the further advancement of PDT lies in the rational design of novel photosensitizers with improved efficiency, controlled photochemistry, and integrated diagnostic capabilities. In this context, coordination complexes of transition metals—particularly ruthenium (Ru) and iridium (Ir)—have emerged as highly promising candidates. Ru(II) complexes exhibit high thermodynamic and photochemical stability, intense metal-to-ligand charge-transfer (MLCT) transitions, strong absorption in the visible region, and emission in the near-infrared (NIR) range, rendering them suitable for theranostic applications. Similarly, Ir(III) and Pt(II) complexes display outstanding photophysical properties, with their photodynamic behavior being tunable through modification of the ligand environment. Special emphasis is placed on the investigation of photoactivatable complexes capable of releasing bioactive gaseous molecules, such as carbon monoxide (CO) and nitric oxide (NO). Computational analysis demonstrated that the photodissociation of the Ru–CO bond can be reliably predicted using trans-philicity descriptors, while bond stability is governed by a delicate balance between σ-donation and π-back-donation. Photodissociation proceeds via a triplet metal-centered (3MC) excited state with a low activation barrier, confirming the dual therapeutic and diagnostic role of Ru(II) photoCORMs. Similarly, for Ru–NO systems, it was shown that the photosensitivity of the Ru–NO bond is controlled by the energy gap between the ground and excited states, in accordance with the Energy Gap Law. Smaller energy gaps favor photodissociation, rendering the Ru–NO bond suitable for controlled NO release. Hybridization of these complexes with gold nanoparticles significantly alters their optical, structural, and electronic properties, increasing polarizability and introducing new photoexcitation pathways.Density Functional Theory (DFT) and Time-Dependent DFT (TD-DFT) calculations accurately reproduced the geometries and spectra of the systems in different electronic states, while variations in refractive index and spectral features confirmed the impact of nanomaterials on photochemistry and photoinduced molecular rearrangement. Molecular orbital analysis further elucidated the role of orbital overlap in shaping the observed photophysical behavior.In parallel, the application of multivariate data analysis methods (PCA, QSAR, QSPR) enabled the discrimination of dominant photodynamic mechanisms. The first principal component (PC1) was associated with redox descriptors and Type I pathways, leading to ROS generation and DNA damage, whereas the second principal component (PC2) correlated with steric and polarizability descriptors, favoring Type II mechanisms and singlet oxygen production. Ru complexes were found to preferentially activate Type I mechanisms due to their strong redox and charge-transfer characteristics, while Ir and Pt complexes exhibited a tendency toward Type II pathways, where geometric and polarizability factors play a dominant role. Overall, this dissertation demonstrates that the integration of quantum chemical calculations, inorganic chemistry, and pharmacologically relevant endpoints leads to the formulation of clear and predictive design rules for photodynamic agents. The choice of the metal center and the ligand environment determines the dominant mechanism of action (Type I or Type II), photodynamic efficiency, dark toxicity, and diagnostic capability, paving the way for the development of novel, multifunctional, and selective theranostic systems for anticancer applications.

Η φωτοδυναμική θεραπεία (Photodynamic Therapy, PDT) αποτελεί μία σύγχρονη και στοχευμένη αντικαρκινική προσέγγιση, η οποία βασίζεται στον συνδυασμό φωτοευαισθητοποιητών (photosensitizers, PSs), ακτινοβολίας κατάλληλου μήκους κύματος και μοριακού οξυγόνου. Η ενεργοποίησή τους οδηγεί στη δημιουργία δραστικών ειδών οξυγόνου (Reactive Oxygen Species, ROS), με κυρίαρχο το οξυγόνο απλής κατάστασης σπιν (1O₂), προκαλώντας εκτεταμένες βλάβες σε κρίσιμες κυτταρικές δομές και επάγοντας απόπτωση ή νέκρωση. Σε σύγκριση με τη χημειοθεραπεία και την ακτινοθεραπεία, η PDT προσφέρει αυξημένη εκλεκτικότητα και μειωμένη συστηματική τοξικότητα, καθώς η θεραπευτική δράση ενεργοποιείται τοπικά μέσω φωτός. Κεντρικό ζητούμενο για την περαιτέρω εξέλιξη της PDT αποτελεί ο ορθολογικός σχεδιασμός νέων φωτοευαισθητοποιητών με βελτιωμένη απόδοση, ελεγχόμενη φωτοχημεία και συνδυασμένες διαγνωστικές δυνατότητες. Στο πλαίσιο αυτό, οι σύμπλοκες ενώσεις μεταβατικών μετάλλων, και ιδιαίτερα του ρουθηνίου (Ru) και του ιριδίου (Ir), αναδεικνύονται ως ιδιαίτερα ελκυστικές. Τα σύμπλοκα Ru(II) χαρακτηρίζονται από υψηλή θερμοδυναμική και φωτοχημική σταθερότητα, έντονες μεταπτώσεις μεταφοράς φορτίου (MLCT), απορρόφηση στο ορατό φάσμα και εκπομπή στο κοντινό υπέρυθρο, καθιστώντας τα κατάλληλα για εφαρμογές theranostics. Αντίστοιχα, τα σύμπλοκα Ir(III) και Pt(II) παρουσιάζουν εξαιρετικές φωτοφυσικές ιδιότητες, με δυνατότητα ρύθμισης της φωτοδυναμικής τους συμπεριφοράς μέσω του περιβάλλοντος των υποκαταστατών. Ιδιαίτερη έμφαση δίνεται στη μελέτη φωτοενεργοποιούμενων συμπλόκων που απελευθερώνουν βιοδραστικά αέρια μόρια, όπως το μονοξείδιο του άνθρακα (CO) και το μονοξείδιο του αζώτου (NO). Η υπολογιστική ανάλυση έδειξε ότι η φωτοδιάσπαση του δεσμού Ru–CO μπορεί να προβλεφθεί αξιόπιστα μέσω δεικτών trans-philicity, ενώ η σταθερότητα του δεσμού καθορίζεται από τη λεπτή ισορροπία δωρεάς και επαναφοράς ηλεκτρονίων. Η φωτοδιάσπαση λαμβάνει χώρα μέσω τριπλής μεταλλοκεντρικής κατάστασης (3MC) με χαμηλό ενεργειακό φράγμα, επιβεβαιώνοντας τον διπλό ρόλο των Ru(II) photoCORMs ως θεραπευτικών και διαγνωστικών παραγόντων. Αντίστοιχα, για τα συστήματα Ru–NO, αποδείχθηκε ότι η φωτοευαισθησία του δεσμού ελέγχεται από το ενεργειακό χάσμα μεταξύ θεμελιώδους και διηγερμένων καταστάσεων, σύμφωνα με τον νόμο του ενεργειακού χάσματος (Energy Gap Law). Μικρότερα ενεργειακά χάσματα ευνοούν τη φωτοδιάσπαση και καθιστούν τον δεσμό Ru–NO κατάλληλο για ελεγχόμενη απελευθέρωση NO. Η υβριδοποίηση αυτών των συμπλόκων με νανοσωματίδια χρυσού τροποποιεί σημαντικά τις οπτικές, δομικές και ηλεκτρονικές ιδιότητες, αυξάνοντας την πολωσιμότητα και εισάγοντας νέα φωτοδιεγερτικά μονοπάτια. Οι υπολογισμοί DFT και TD-DFT περιέγραψαν με ακρίβεια τις γεωμετρίες και τα φάσματα των συστημάτων σε διαφορετικές καταστάσεις, ενώ οι μεταβολές στον δείκτη διάθλασης και στα φασματικά χαρακτηριστικά επιβεβαίωσαν την επίδραση των νανοϋλικών στη φωτοχημεία και στη φωτοδιεγερτική αναδιάταξη των μορίων. Η ανάλυση μοριακών τροχιακών ανέδειξε τον ρόλο των αλληλεπικαλύψεων στη διαμόρφωση των φωτοφυσικών ιδιοτήτων. Παράλληλα, η εφαρμογή πολυπαραμετρικών μεθόδων ανάλυσης δεδομένων (PCA, QSAR, QSPR) επέτρεψε τη διάκριση των κυρίαρχων φωτοδυναμικών μηχανισμών. Ο πρώτος κύριος άξονας (PC1) συσχετίστηκε με redox περιγραφείς και μηχανισμούς Type I, που οδηγούν σε παραγωγή ROS και βλάβες DNA, ενώ ο δεύτερος άξονας (PC2) συνδέθηκε με στερεοχημικούς και πολωσιμότητας δείκτες, ευνοώντας μηχανισμούς Type II και παραγωγή μονήρους οξυγόνου. Διαπιστώθηκε ότι τα σύμπλοκα Ru τείνουν να ενεργοποιούν μηχανισμούς Type I λόγω των ισχυρών redox και charge-transfer χαρακτηριστικών τους, ενώ τα σύμπλοκα Ir και Pt παρουσιάζουν τάση προς Type II pathways, όπου κυριαρχούν γεωμετρικοί παράγοντες και πολωσιμότητας. Συνολικά, η διατριβή αυτή κατέδειξε ότι ο συνδυασμός υπολογιστικών μεθόδων κβαντικής χημείας, ανόργανης χημείας και φαρμακευτικών δεικτών οδηγεί στη διατύπωση σαφών και προβλεπτικών κανόνων σχεδιασμού φωτοδυναμικών παραγόντων. Η επιλογή του μετάλλου και του περιβάλλοντος με τους υποκαταστάτες καθορίζει τον μηχανισμό δράσης (Type I ή Type II), τη φωτοδυναμική απόδοση, τη τοξικότητα στο σκοτάδι και τη διαγνωστική ικανότητα, ανοίγοντας τον δρόμο για την ανάπτυξη νέων, πολυλειτουργικών και εκλεκτικών theranostic συστημάτων για αντικαρκινικές εφαρμογές.