Επεξεργασία και ανάλυση λειτουργικών δικτύων εγκεφάλου επιληπτικών ασθενών σε δεδομένα λειτουργικής απεικόνισης μαγνητικού συντονισμού (fMRI)

Abstract

Over the past decades, the analysis of brain functional connectivity using resting-state functional Magnetic Resonance Imaging (rs-fMRI) has enriched our knowledge of neurological disorders, including epilepsy. Specifically, the analysis of temporal dependencies between brain regions enables the conceptualization of brain as a complex network, where connections reflect the statistical dependencies of their BOLD signals. Epilepsy has been widely recognized as a brain network disorder, since the pathological activity originating in the epileptogenic zone propagates to anatomically distant regions, yielding to the associated clinical symptomatology. Although EEG-based analysis constitutes the gold standard in clinical practice for the diagnosis of epilepsy, recent studies highlighted the importance of rs-fMRI functional connectivity analysis as a valuable tool for understanding the pathophysiology of the disease. Furthermore, rs-fMRI analysis has significantly improved presurgical evaluation and prediction of postsurgical cognitive outcomes. In the present thesis, we investigate the static and dynamic functional connectivity of brain networks in patients with temporal and extratemporal lobe epilepsy (TLE and ETLE respectively), compared to healthy controls. The purpose of this analysis is to identify novel biomarkers that may deepen our understanding of the underlying mechanisms of epilepsy and support clinical decision-making. Firstly, the analysis is focused on the static directed and undirected functional connectivity utilizing four connectivity methods (Pearson’s correlation, mutual information, Granger causality, transfer entropy). Subsequently, graph-theoretical metrics were applied to the corresponding functional connectivity networks, and the topological features were compared across the two patient groups and healthy controls. Moreover, the detection of the most important regions was conducted using four different centrality measures, to reveal the hubs of each network at a subject level. The hubs for each group were then extracted through an innovative methodological framework based on the hub probability of each region. In the second part of the thesis, we examine the dynamic functional connectivity of the regions included in the Default Mode Network (DMN) utilizing Hidden Markov and Semi-Markov Models (HMM and HSMM respectively). The Markov-based models address the limitations of the traditional sliding-window methods, such as the need to predefine the window length. According to those methods, the timeseries of each region can be modelled as a sequence of latent states, where each state corresponds to a distinct functional connectivity pattern. Following, we compared the features of each state across the three groups. These state features include the total duration spent in each state, the mean dwell time before transitioning to a next state, and the switching rate between states. Furthermore, we evaluate the transition probabilities between the states for each model within each group. The analysis revealed differences between patients with epilepsy and controls, and proved the inability of HMM, compared to HSMM, to capture the dynamics of functional connectivity. The final part of this study focuses on the dynamic analysis of functional connectivity between the DMN and the subcortical regions, utilizing the Hidden Semi-Markov Models. Instead of applying the model to all the concatenated data, the hidden states were separately evaluated for each group. Subsequently, the graph theoretical measures were estimated for each extracted state to assess the difference among the identified motifs. Moreover, the hubs of each state were detected for each group utilizing four centrality measures. Consistent with the static analysis, the dynamic states exhibited a distinct hub distribution between epilepsy patients and healthy controls.

Τα τελευταία χρόνια η μελέτη της λειτουργικής συνδεσιμότητας του εγκεφάλου, με τη χρήση δεδομένων Λειτουργικής Απεικόνισης Μαγνητικού Συντονισμού, έχει συμβάλει στη διερεύνηση νευρολογικών ασθενειών όπως η επιληψία. Συγκεκριμένα, η ανάλυση των αλληλεπιδράσεων μεταξύ εγκεφαλικών περιοχών επιτρέπει την προσέγγιση του εγκεφάλου ως ενός δικτύου επικοινωνίας, όπου οι σχέσεις μεταξύ των περιοχών αντανακλούν τις συσχετίσεις των BOLDσημάτων τους. Ειδικότερα η επιληψία έχει αναγνωριστεί ως μία διαταραχή του εγκεφαλικού δικτύου, καθώς οι επιδράσεις των επιληπτικών κρίσεων δεν περιορίζονται στη ζώνη επιληπτογένεσης, αλλά διαχέονται σε απομακρυσμένες ανατομικά περιοχές οδηγώντας στην εκδήλωση της αντίστοιχης συμπτωματολογίας. Αν και η μελέτη των EEGσημάτων αποτελεί την κλασική προσέγγιση για τη διάγνωση της επιληψίας και τη διαμόρφωση της κατάλληλης θεραπείας, η μελέτη των λειτουργικών δικτύων σε κατάσταση ηρεμίας έχει διευρύνει την κατανόηση της παθοφυσιολογία της ασθένειας. Παράλληλα, έχει καθοριστική συμβολή στον προεγχειρητικό έλεγχο των ασθενών και στην πρόβλεψη των γνωστικών επιδόσεων μετά τη χειρουργική παρέμβαση. Στα πλαίσια της παρούσα διατριβής πραγματοποιείται η στατική και δυναμική ανάλυση των δικτύων λειτουργικής συνδεσιμότητας σε ασθενείς με κροταφική και έξω κροταφική επιληψία, καθώς και σε ένα δείγμα υγιών υποκειμένων, με σκοπό την ανάδειξη νέων βιοδεικτών που θα προσφέρουν βαθύτερη κατανόηση των υποκείμενων μηχανισμών της ασθένειας, με πιθανές προεκτάσεις στην κλινική λήψη αποφάσεων. Σε πρώτο στάδιο έγινε η μελέτη της στατικής κατευθυνόμενης και μη-κατευθυνόμενης λειτουργικής συνδεσιμότητας εγκεφάλου με χρήση δύο μετρικών συσχέτισης (συσχέτιση Pearsonκαι αμοιβαία πληροφορία), και δύο μετρικών αιτιότητας (αιτιότητα κατά Granger και μεταφορική εντροπία). Στα δίκτυα που διαμορφώθηκαν εφαρμόστηκαν μετρικές της θεωρίας γράφων και διερευνήθηκαν οι τοπολογικές διαφοροποιήσεις ανάμεσα στους ασθενείς και τους υγιείς, καθώς και η κατανομή των σημαντικότερων περιοχών που ρυθμίζουν τη ροή της πληροφορίας σε κάθε ομάδα. Για να επιτευχθεί η ανάλυση των σημαντικότερων περιοχών (hubs) των δικτύων, προτείνεται μία νέα μεθοδολογική προσέγγιση βασισμένη στην εκτίμηση της πιθανότητας κάθε περιοχής να αποτελεί hub στον γράφο της συγκεκριμένης ομάδας. Αυτό υλοποιείται με τη χρήση τεσσάρων μέτρων κεντρικότητας που αποτυπώνουν με διαφορετικό τρόπο το ρόλο της κάθε περιοχής στο δίκτυο. Στο δεύτερο μέρος της διατριβής πραγματοποιήθηκε η δυναμική μελέτη της λειτουργικής συνδεσιμότητας μεταξύ των περιοχών του δικτύου προεπιλεγμένης λειτουργίας (DefaultModeNetwork–DMN), με χρήση Κρυφών Μαρκοβιανών και Ημι-Μαρκοβιανών μοντέλων. Τα Μαρκοβιανά μοντέλα επιτρέπουν την αναγνώριση επαναλαμβανόμενων μοτίβων στη δυναμική λειτουργική συνδεσιμότητα των περιοχών, υπερβαίνοντας τον περιορισμό του προκαθορισμένου εύρους παραθύρου που περιλαμβάνει η διαδεδομένη μέθοδος του κυλιόμενου παραθύρου. Σύμφωνα με αυτές τις μεθόδους, οι χρονοσειρές των περιοχών μπορούν να εκφραστούν μέσω μίας ακολουθίας διακριτών καταστάσεων, όπου η κάθε κατάσταση εκφράζει ένα συγκεκριμένο μοτίβο συνδεσιμότητας. Εν συνεχεία, συγκρίθηκαν τα χαρακτηριστικά κάθε κατάστασης μεταξύ των τριών ομάδων, που εκφράζουν τη συνολική διάρκεια εμφάνισης ενός μοτίβου, το μέσο χρόνο παραμονής πριν τη μετάβαση σε επόμενη κατάσταση, καθώς και τη συχνότητα μεταβάσεων μεταξύ των μοτίβων. Επιπλέον, εκτιμήθηκαν οι πιθανότητες μετάβασης μεταξύ των καταστάσεων για κάθε είδος μοντέλου και σε κάθε ομάδα. Η ανάλυση αυτή ανέδειξε διαφορές στα δυναμικά χαρακτηριστικά των ασθενών με επιληψία σε σύγκριση με τους υγιείς, αλλά και την υπεροχή των Ημι-Μαρκοβιανών μοντέλων σε σύγκριση με τα Μαρκοβιανά. Στο τελευταίο μέρος της διατριβής, έγινε και πάλι δυναμική ανάλυση της λειτουργικής συνδεσιμότητας των περιοχών του δικτύου προεπιλεγμένης λειτουργίας (DMN) και των υποφλοιωδών περιοχών με τη χρήση Κρυφών Ημι-Μαρκοβιανών μοντέλων. Στη συγκεκριμένη ανάλυση εκτιμήθηκαν οι καταστάσεις ξεχωριστά σε κάθε ομάδα, και όχι χρησιμοποιώντας το σύνολο των δεδομένων που είναι η συνήθης πρακτική. Στις καταστάσεις που προέκυψαν από το μοντέλο, εφαρμόστηκαν οι μετρικές της θεωρίας γράφου, προκειμένου να διερευνηθούν οι διαφορές μεταξύ των μοτίβων σε ότι αφορά τα τοπολογικά τους χαρακτηριστικά. Επιπρόσθετα, αναδείχθηκαν για κάθε κατάσταση κάθε ομάδας οι σημαντικότεροι κόμβοι (hubs) που καθορίζουν τη συνδεσιμότητα του DMN με τις βαθιές δομές του εγκεφάλου. Όπως και στη στατική ανάλυση, παρατηρείται ανακατανομή των hubs σε ασθενείς με επιληψία και στη δυναμική ανάλυση των λειτουργικών δικτύων.