Σύνθεση ινδολινών, ναφθο[1,2-d]ισοξαζολίων, 5,5'-διναφθο[2,1-d]ισοξαζολίων και βενζο[d]οξαζολίων, με οξειδωτικά και μη οξειδωτικά μέσα

Abstract

An efficient 4-step synthetic route was designed for the synthesis of 2-hydroxy-8-methoxy-1-naphthaldehyde from naphtho[1,8-de][1,2]oxazin-2-ol. The corresponding oxime was successfully oxidized using AgO and PIDA to yield naphtho[1,2-d]isoxazole derivatives and naphtho[1,2-d]isoxazole-2-oxide, respectively. The isomerization of naphtho[1,2-d]isoxazole-2-oxide to a nitrile oxide in DMSO solvent constituted a novel transformation, confirmed spectroscopically and via the synthesis of analogous isoxazoles/isoxazolines. Attempts to introduce nucleophiles at position 1 of naphtho[1,2-d]isoxazole resulted in low yields of the main product and consistent formation of two by-products, limiting the potential of the methodology. Subsequently, 1-naphthaldehyde was utilized for the development of diverse syntheses, leading to new binaphthyl derivatives (BINOLs) and the first example of 5,5′-dinaphtho[2,1-d]isoxazole, along with its substituted derivatives. An efficient method was also presented for the oxidative cyclization of phenolic azomethines to 2-aryl(heteroaryl)benzo[d]oxazoles using PIFA, with high yields. Finally, a new methodology was developed for the synthesis of 3-substituted 1-tosylindolines via aza-o-quinone methide (aoQM) intermediates, with high yields and good reproducibility, broadening access to substituted indoline systems with various nucleophiles.

Σχεδιάστηκε μία αποδοτική πορεία 4 βημάτων σύνθεσης της 2-υδροξυ-8-μεθοξυ-1-ναφθαλδεΰδης από την ναφθο[1,8-de][1,2]οξαζιν-2-όλη, ενώ η αντίστοιχη οξίμη της, οξειδώθηκε επιτυχώς με AgO και PIDA σε παράγωγα ναφθο[1,2-d]ισοξαζολίων και ναφθο[1,2-d]ισοξαζολο-2-οξείδιο, αντίστοιχα. Ο ισομερισμός του ναφθο[1,2-d]ισοξαζολο-2-οξειδίου σε νιτριλοξείδιο, σε διαλύτη DMSO, αποτέλεσε μια νέα μετατροπή, επιβεβαιωμένη φασματοσκοπικά και μέσω σύνθεσης αναλόγων ισοξαζολίων/ισοξαζολινών. Η προσπάθεια εισαγωγής πυρηνόφιλων στη θέση 1 του ναφθο[1,2-d]ισοξαζολίου οδήγησε σε χαμηλές αποδόσεις του κύριου προϊόντος και σε σταθερό σχηματισμό δυο παραπροϊόντων, περιορίζοντας τις προοπτικές της μεθοδολογίας. Ακολούθως, η 1-ναφθαλδεΰδη αξιοποιήθηκε για την ανάπτυξη ποικίλων συνθέσεων, οδηγώντας σε νέα διναφθαλενικά παράγωγα (BINOL) και στο πρώτο παράδειγμα 5,5′-διναφθο[2,1-d]ισοξαζολίου, καθώς και σε υποκατεστημένα παράγωγά του. Παρουσιάστηκε επίσης μία αποδοτική μέθοδος οξειδωτικής κυκλοποίησης φαινολικών αζωμεθινίων προς 2-αρυλο(ετεροαρυλο)βενζο[d]οξαζόλια με PIFA, σε υψηλές αποδόσεις. Τέλος, αναπτύχθηκε νέα μεθοδολογία για τη σύνθεση 3-υποκατεστημένων 1-τοσυλοϊνδολινών μέσω ενδιάμεσων aoQMs (αζα-ο-κίνονο μεθιδίων, aza-o-quinone methides), με υψηλές αποδόσεις και καλή επαναληψιμότητα, διευρύνοντας τις δυνατότητες πρόσβασης σε υποκατεστημένα ινδολινικά συστήματα με διαφορά πυρηνόφιλα.