Μελέτη αναπαραγωγικού, νευροενδοκρινικού και μεταβολικού προφίλ σε παιδιά και εφήβους με κακοήθεια μετά το πέρας της θεραπείας σε σύγκριση με υγιείς μάρτυρες

Abstract

Objective: To assess the metabolic profile and reproductive function of children and adolescents survivors of childhood cancer (CCS), comparing them with healthy controls, and to explore potential changes in these markers over time. Additionally, the study aims to determine and compare the concentrations of adipokines (lipokines) in the serum of both groups and investigate any relationship between these markers and metabolic and reproductive indicators. Materials and Methods: The study included children and adolescents aged 8–18 years, survivors of cancer, at least 6 months after completing treatment for cancer, and an age-matched group of healthy controls. Participants were clinically examined at two time points (0 and 9 months after the initial evaluation). A comprehensive metabolic and reproductive profile was obtained, and body composition was assessed using bioelectrical impedance. Serum adipokine concentrations were measured using the ELISA immunoassay method. Results: A total of 130 participants were included in the study, with a mean age of 12.81 ± 3.27 years. Of the participants, 77 were CCS (48.1% male) and 53 were healthy controls (45.3% male). The participants were matched for sex, age, and pubertal stage (p>0.05). Among the CCS group, 42% were diagnosed with acute lymphoblastic leukemia (ALL), 20% with Hodgkin lymphoma, 11% with non-Hodgkin lymphoma, 9.5% with brain tumors, 4% with acute myelogenous leukemia (AML), 5.5% with nephroblastoma, and 8% with other malignancies. The mean age at diagnosis was 9.62 ± 3.86 years, and the mean time since completing treatment was 21 months.No statistically significant differences were found between the two groups in body mass index (BMI) (p=0.139), skeletal mass (SM) (p=0.914), and adipose tissue (AT) (p=0.937). However, the CCS group had higher levels of γ-glutamyl transferase (γGT) (p=0.048), triglycerides (TG) (p=0.003), C-reactive protein (CRP) (p=0.001), and parathyroid hormone (PTH) (p=0.025), while lower levels of morning cortisol (p=0.008) and prolactin (PRL) (p=0.035) were observed. Age at cancer diagnosis was positively correlated with BMI (p<0.001) and waist circumference (WC) (p<0.001). A significant negative correlation was found with HDL (p<0.05) and apolipoprotein A1 (Apo-A1) (p<0.001), while a positive correlation with uric acid (UA) was observed (p<0.01). In CCS patients who received anthracyclines, higher glucose levels were found (p= 0.037).CCS had lower levels of irisin compared to healthy controls (p=0.039). A negative correlation between irisin and age, as well as CRP, was observed, and a positive correlation with alkaline phosphatase (ALP) (p<0.05) was found. Multivariate linear regression analysis showed that PTH was the only independent variable affecting serum irisin concentrations. There were no significant differences in adiponectin and resistin levels between the two groups (p=0.177 and p=0.258, respectively). Adiponectin levels were significantly higher in normal- weight participants (p=0.03) and prepubertal children (p=0.006). Strong negative correlations with BMI, WC, and hip circumference were observed, with more pronounced associations in the survivors (p<0.001). Regarding the lipid profile, adiponectin was positively correlated with HDL (<0.001) and Apo-A1 (p<0.01) and negatively correlated with TG (p<0.05) and UA (p<0.001). It also showed a significant positive correlation with extracellular water percentage (ECW%) and a negative correlation with intracellular water percentage (ICW%).Regarding the hormonal profile, adiponectin was positively correlated with sex hormone-binding globulin (SHBG) (p<0.01) and negatively correlated with total testosterone (p<0.05), DHEAS, 17- hydroxyprogesterone, and cortisol (p<0.05). Additionally, adiponectin showed a significant negative correlation with age at cancer diagnosis (p<0.01).Resistin was positively correlated with age (p<0.001), with girls and adolescents showing higher levels (p=0.03 and p=0.019). Positive correlations were found between resistin and BMI, WC, fat mass (FM%), visceral fat (AT%), and intramuscular adipose tissue (IMAT kg) in the entire sample (p<0.01), and a negative correlation with fat-free mass (FFM%) was observed. In the lipid profile, resistin showed positive correlations with TG (p<0.05) and UA (p<0.05) and a negative correlation with HDL in CCS (p<0.05). A positive correlation was also found between resistin and diastolic blood pressure (p<0.001). Negative correlations were observed with ALP (p<0.001). Resistin also showed a significant positive correlation with age at cancer diagnosis (p<0.05).At the 9-month follow-up, significant decreases in γGT (p=0.022), SHBG (p=0.003), and PTH (p=0.01) levels were observed in the CCS group, while a significant increase in IGF-I levels was recorded (p=0.004).Regarding the overall changes over time between the two groups, statistically significant results were found for changes in SHBG (p=0.006), TG (p=0.016), QUICKI (p<0.001), 17-OH-progesterone (p=0.029), ALP (p=0.046), and TSH (p=0.038). Conclusions: The preservation of skeletal muscle mass and adipose tissue after treatment in childhood cancer survivors is a favorable finding for the patients, suggesting increased plasticity and adaptability of these tissues during childhood and adolescence. Higher serum adiponectin levels were associated with a more favorable cardiometabolic profile, while higher resistin levels were associated with an unfavorable profile. Serum irisin levels differed significantly between CCS and healthy controls and associated with PTH. Future studies are needed to clarify the potential role of irisin as a biomarker of bone status in childhood cancer survivors during childhood and adolescence. Additionally, monitoring SHBG levels and the QUICKI insulin sensitivity index may be important prognostic indicators for identifying CCS at increased cardiometabolic risk. Larger-scale studies, involving survivors of various types of cancer, are needed to confirm and further explore these findings.

Σκοπός: Να εκτιμηθεί το μεταβολικό προφίλ και η αναπαραγωγική λειτουργία παιδιών και εφήβων που είχαν λάβει θεραπεία για καρκίνο συγκριτικά με υγιείς μάρτυρες και τυχόν μεταβολές των δεικτών αυτών με την πάροδο του χρόνου. Επίσης, να προσδιοριστούν και να συγκριθούν οι συγκεντρώσεις αντιποκινών (λιποκινών) στον ορό των δύο ομάδων καθώς και να διερευνηθεί ενδεχόμενη σχέση τους με τους δείκτες μεταβολισμού και αναπαραγωγής. Υλικό-Μέθοδος: Στη μελέτη συμπεριλήφθηκαν παιδιά και έφηβοι ηλικίας 8-18 ετών, επιβιώσαντες από καρκίνο (Childhood Cancer Survivors-CCS), μετά την πάροδο ≥ 6 μηνών από την ολοκλήρωση των θεραπειών και αντίστοιχης ηλικιακής ομάδας υγιείς μάρτυρες. Οι συμμετέχοντες εξετάστηκαν κλινικά σε δύο χρόνους (0’ και 9 μήνες μετά), έγινε πλήρης έλεγχος μεταβολικού και αναπαραγωγικού προφίλ καθώς και μέτρηση σύστασης σώματος με βιοηλεκτρική εμπέδηση. Ο προσδιορισμός της συγκέντρωσης των αντιποκινών στον ορό έγινε με ανοσοενζυμική μέθοδο ELISA.Αποτελέσματα: Στη μελέτη συμμετείχαν συνολικά 130 άτομα, μέση ηλικία± SD; 12,81 ± 3,27 έτη, 77 CCS (48,1% αγόρια) και 53 μάρτυρες (45,3% αγόρια). Υπήρχε αντιστοίχιση των συμμετεχόντων ως προς το φύλο, την ηλικία και το στάδιο ενήβωσης (p>0,05). Στην ομάδα CCS 42% είχαν διαγνωστεί με ΟΛΛ, 20% με λέμφωμα Hodgkin, 11% με λέμφωμα non-Hodgkin, 9,5% με όγκο εγκεφάλου, 4% με ΟΜΛ, 5,5% με νεφροβλάστωμα και 8% με άλλη κακοήθεια. Ο μέσος όρος ηλικίας διάγνωσης ήταν 9,62 ± 3,86 έτη και ο μέσος χρόνος από το τέλος της θεραπείας, 21 μήνες. Μεταξύ των δύο ομάδων δεν βρέθηκε στατιστικά σημαντική διαφορά στον δείκτη μάζας σώματος (BMI) (p=0,139), στην σκελετική μάζα (SM) (p=0,914) και το σπλαγχνικό λίπος (AT) (p=0,937). Οι CCS είχαν υψηλότερη τιμή γGT (p=0,048), τριγλυκεριδίων (TG) (p=0,003), CRP (p=0,001) και παραθορμόνης (PTH) (p=0,025), ενώ βρέθηκε χαμηλότερη συγκέντρωση πρωινής κορτιζόλης (p=0,008) και προλακτίνης (PRL) (p=0,035). Η ηλικία διάγνωσης του καρκίνου σχετίστηκε θετικά με το BMI (p<0,001) και την περίμετρο μέσης (ΠΜ) (p<0,001). Σημαντική αρνητική συσχέτιση με την ηλικία διάγνωσης βρέθηκε με τις HDL (p<0,05) και APO-A1 (p<0,001). Θετική συσχέτιση με το ουρικό οξύ (UA) (p<0,01). Στους ασθενείς που είχαν λάβει ανθρακυκλίνες βρέθηκαν υψηλότερες τιμές γλυκόζης (p= 0,037).Οι CCS παρουσίασαν, επίσης, χαμηλότερη συγκέντρωση ιρισίνης συγκριτικά με τους υγιείς μάρτυρες (p=0,039). Παρατηρήθηκε αρνητική συσχέτιση ιρισίνης με ηλικία και CRP και θετική συσχέτιση με αλκαλική φωσφατάση (ALP) (p < 0,05). Η πολυπαραγοντική γραμμική παλινδρόμηση έδειξε ότι η PTH ήταν η μόνη ανεξάρτητη μεταβλητή που επηρέαζε τις συγκεντρώσεις της ιρισίνης στον ορό. Χωρίς στατιστικά σημαντική ήταν η διαφορά της αδιπονεκτίνης και ρεζιστίνης μεταξύ των δύο ομάδων (p=0,177 και p=0,258). Η αδιπονεκτίνη βρέθηκε στατιστικά σημαντικά υψηλότερη στα νορμοβαρή άτομα (p=0,03) και στα προεφηβικά παιδιά (p=0,006). Γενικά, παρατηρήθηκαν ισχυρές αρνητικές συσχετίσεις με BMI, ΠΜ και περίμετρο γοφών, με πιο έντονες συσχετίσεις στους επιβιώσαντες (p<0,001). Σε σχέση με το λιπιδαιμικό προφίλ, η αδιπονεκτίνη συσχετίστηκε θετικά με την HDL (<0,001) και την Apo-Α1 (p<0,01), και αρνητικά με τα TG (p<0,05) και το UA (p<0,001). Επίσης, εμφάνισε σημαντική θετική συσχέτιση με το ποσοστό εξωκυττάριου νερού (ECW%) και αρνητική με το ποσοστό ενδοκυττάριου νερού (ICW%). Αναφορικά με το ορμονικό προφίλ, η αδιπονεκτίνη είχε θετική συσχέτιση με τη SHBG (p<0,01) και αρνητικές συσχετίσεις με την ολική τεστοστερόνη (p<0,05), την DHEAS, τη 17-υδροξυπρογεστερόνη και την κορτιζόλη (p<0,05). Επίσης, η αδιπονεκτίνη εμφάνισε στατιστικά σημαντική αρνητική συσχέτιση με την ηλικία κατά τη διάγνωση του καρκίνου (p<0,01).Η ρεζιστίνη παρουσίασε θετική συσχέτιση με την ηλικία, (p<0,001), με τα κορίτσια και τους εφήβους να εμφανίζουν υψηλότερες τιμές (p=0,03 και p=0,019). Βρέθηκαν θετικές συσχετίσεις της ρεζιστίνης με BMI, ΠΜ, λιπώδη ιστό (FM%), σπλαχνικό λίπος (AT%) και ενδομυϊκό λιπώδη ιστό (IMAT Kg) στο συνολικό δείγμα (p<0,01) και αρνητική συσχέτιση με το ποσοστό άλιπης μάζας (FFM%). Στο λιπιδαιμικό προφίλ, η ρεζιστίνη εμφάνισε θετική συσχέτιση με τα TG (p<0,05) και το UA (p<0,05) και αρνητική συσχέτιση με την HDL στους επιβιώσαντες (p<0,05). Θετική συσχέτιση παρατηρήθηκε επίσης μεταξύ της ρεζιστίνης και της διαστολικής αρτηριακής πίεσης (p<0,001). Αρνητικές συσχετίσεις της ρεζιστίνης καταγράφηκαν με την ALP (p<0,001). Επίσης, η ρεζιστίνη εμφάνισε σημαντική θετική συσχέτιση με την ηλικία κατά τη διάγνωση του καρκίνου (p<0,05). Στην επανεξέταση των συμμετεχόντων 9 μήνες μετά, στην ομάδα των επιβιωσάντων παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντική μείωση στις τιμές των γGT (p=0,022), SHBG (p=0,003) και PTH (p=0,01), ενώ στατιστικά σημαντική αύξηση καταγράφηκε για το IGF-I (p=0,004).Αναφορικά με τη συνολική εξέλιξη των τιμών μεταξύ των δύο ομάδων με την πάροδο του χρόνου, στατιστικά σημαντικά αποτελέσματα βρέθηκαν για τη μεταβολή των SHBG (p=0,006), TG (p=0,016), QUICKI (<0,001), 17-OH-προγεστερόνης (p=0,029), ALP (p=0,046) και TSH (p=0,038). Συμπεράσματα: Η διατήρηση της σκελετικής μυϊκής μάζας και του σπλαγχνικού λίπους μετά τη θεραπεία στους/τις επιβιώσαντες αποτελεί ευνοϊκό εύρημα για τους/τις ασθενείς και ίσως δείχνει τη αυξημένη πλαστικότητα και προσαρμοστικότητα αυτών των ιστών στην παιδική/εφηβική ηλικία. Οι υψηλότερες συγκεντρώσεις αδιπονεκτίνης στον ορό σχετίστηκαν με ευνοϊκότερο καρδιομεταβολικό προφίλ, ενώ της ρεζιστίνης με το αντίθετο. Οι συγκεντρώσεις ιρισίνης στον ορό διέφεραν σημαντικά μεταξύ CCS και υγιών μαρτύρων και επηρεάζονταν από την PTH. Μελλοντικές μελέτες είναι απαραίτητες για να διευκρινιστεί ο πιθανός ρόλος της ιρισίνης ως βιοδείκτης οστικής κατάστασης στους επιζώντες παιδικού καρκίνου κατά την παιδική και εφηβική ηλικία. Επίσης, η παρακολούθηση των επιπέδων SHBG και του δείκτη ευαισθησίας στην ινσουλίνη QUICKI θα μπορούσε να αποτελεί σημαντικό προγνωστικό δείκτη για τον εντοπισμό CCS που βρίσκονται σε αυξημένο καρδιομεταβολικό κίνδυνο. Απαιτούνται μελέτες μεγαλύτερης κλίμακας, με συμμετοχή επιβιωσάντων διαφόρων τύπων καρκίνου, για την επιβεβαίωση και περαιτέρω διερεύνηση των ανωτέρω ευρημάτων.