Πρώιμη ανίχνευση νεφρικής δυσλειτουργίας σε παιδιά σχολικής ηλικίας με ιστορικό προωρότητας με παράλληλη χρήση νέων βιοδεικτών

Abstract

Introduction: Preterm birth has been associated with an increased risk of kidney dysfunction from infancy through adulthood, with very preterm children being particularly vulnerable due to disrupted nephrogenesis. However, the mechanisms and timing of renal alterations in individuals born preterm remain unclear, as available pediatric studies are limited and often inconsistent, while novel biomarkers of early kidney dysfunction are understudied in this population. Aim: This study aimed to investigate early signs of kidney dysfunction in school-aged children with a history of preterm birth, compared with term-born peers, using both conventional and novel biomarkers of renal function. Methods: A cross-sectional analytical study was conducted at the 4th Department of Pediatrics, Aristotle University of Thessaloniki (October 2021 – May 2024). Participants were clinically healthy very preterm children (gestational age – GA ≤32 weeks), aged 6–16 years, and healthy term-born controls matched for age and sex. Preterm participants were subdivided into low, very low, and extremely low birth weight groups (LBW, VLBW, ELBW). Anthropometric measures, blood pressure (BP), conventional renal markers [serum creatinine (Cr), β2-microglobulin (B2M), microalbumin, and estimated glomerular filtration rate (eGFR) based on Cr (Cr-eGFR)] and novel biomarkers [serum cystatin C (CysC) and symmetric dimethylarginine (SDMA), urinary neutrophil gelatinase-associated lipocalin (NGAL), and combined Cr–CysC–eGFR] were assessed. Statistical analysis was performed using R, with a significance level of α <0.05. Results: A total of 81 children participated (43 preterm, 38 term-born), with a mean age of 10.43 (±2.55) years. ELBW children had a lower body mass index (BMI) compared with term-born participants (p=0.04). Preterm children showed higher CysC levels (p <0.001) and lower Cr–CysC–eGFR (p <0.001) compared with controls. Urinary NGAL was significantly higher in VLBW children relative to term-born peers (p=0.043). Within preterm subgroups, ELBW children exhibited lower BMI (p=0.048) and higher serum B2M (p=0.046) compared with LBW children. No differences were observed in BP (systolic or diastolic), serum Cr, Cr-eGFR, or the frequency of microalbuminuria in any comparison. Correlation analyses revealed a positive association between CysC and SDMA (ρ=0.30, p=0.0085), while GA correlated negatively with CysC levels (ρ=−0.32, p=0.004). Linear regression showed that each additional week of gestation was associated with a 1.58 mL/min/1.73m² increase in Cr–CysC–eGFR (p=0.001), with GA explaining 13.5% of the variance (R²=0.135). Conclusions: School-aged children born very preterm may already exhibit subclinical signs of kidney dysfunction, with ELBW children experiencing the greatest metabolic and renal burden. Cystatin C, the combined Cr–CysC–eGFR, and possibly NGAL emerged as promising biomarkers for detecting early renal alterations, whereas traditional markers (BP, Cr, Cr-eGFR, microalbumin) appear to underestimate early injury. Establishing follow-up protocols for renal health in preterm-born children and integrating novel biomarkers (e.g., serum cystatin C and urinary NGAL) may significantly enhance early identification of vulnerable individuals.

Εισαγωγή: Η προωρότητα έχει συνδεθεί με αυξημένο κίνδυνο νεφρικής δυσλειτουργίας από τη βρεφική έως και την ενήλικη ζωή, με τα πολύ πρόωρα παιδιά να είναι ιδιαίτερα ευάλωτα, λόγω διαταραχής της νεφρογένεσης. Ωστόσο, οι μηχανισμοί και ο χρόνος επέλευσης των νεφρικών αλλοιώσεων στα πρόωρα γεννημένα άτομα παραμένουν ασαφείς, με τις σχετικές παιδιατρικές μελέτες να είναι περιορισμένες και αντιφατικές, ενώ νέοι βιοδείκτες πρώιμης ανίχνευσης νεφρικής δυσλειτουργίας είναι υποδιερευνημένοι στο παραπάνω πλαίσιο. Σκοπός: Η μελέτη είχε ως σκοπό τη διερεύνηση για ενδείξεις πρώιμης νεφρικής δυσλειτουργίας σε παιδιά σχολικής ηλικίας με ιστορικό προωρότητας, συγκρίνοντάς τα με τελειόμηνους συνομηλίκους τους και χρησιμοποιώντας παράλληλα κλασικούς και νέους βιοδείκτες νεφρικής λειτουργίας. Μέθοδοι: Πρόκειται για συγχρονική αναλυτική μελέτη που διεξήχθη στη Δ΄ Παιδιατρική Κλινική Α.Π.Θ. (Οκτώβριος 2021 – Μάιος 2024). Συμμετείχαν κλινικά υγιή, πολύ πρόωρα (ηλικία κύησης – GA ≤32 εβδομάδες) παιδιά ηλικίας 6 – 16 ετών και υγιή τελειόμηνα αντίστοιχης ηλικίας και φύλου (ομάδα ελέγχου). Η ομάδα των πρόωρων υποδιαιρέθηκε σε υποομάδες χαμηλού, πολύ χαμηλού και εξαιρετικά χαμηλού βάρους γέννησης (LBW, VLBW, ELBW). Αξιολογήθηκαν ανθρωπομετρικοί δείκτες, η αρτηριακή πίεση (ΑΠ), καθιερωμένοι [κρεατινίνη (Cr), β2-μικροσφαιρίνη (B2M), μικροαλβουμίνη, εκτιμώμενος ρυθμός σπειραματικής διήθησης (eGFR) με βάση την Cr (Cr-eGFR)] και νέοι βιοδείκτες νεφρικής λειτουργίας [cystatin C (CysC) και symmetric dimethylarginine (SDMA) στον ορό, neutrophil gelatinase-associated lipocalin (NGAL) στα ούρα, συνδυασμένος eGFR (Cr-CysC-eGFR)]. Η στατιστική ανάλυση πραγματοποιήθηκε με R, με επίπεδο στατιστικής σημαντικότητας α <0,05. Αποτελέσματα: Μεταξύ 81 συμμετεχόντων (43 πρόωρα, 38 τελειόμηνα παιδιά) με μέση ηλικία 10,43 (±2,55) έτη, τα ELBW παιδιά είχαν χαμηλότερο δείκτη μάζας σώματος (BMI) από τα τελειόμηνα (p=0,04). Τα πρόωρα είχαν αυξημένα επίπεδα cystatin C (p <0,001) και χαμηλότερο Cr-CysC-eGFR (p <0,001), σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου. Η διάμεση τιμή της NGAL βρέθηκε σημαντικά υψηλότερη στα VLBW πρόωρα έναντι των τελειόμηνων (p=0,043). Στη σύγκριση των υποομάδων, τα ELBW παιδιά εμφάνισαν χαμηλότερο BMI (p=0,048) και υψηλότερη B2M ορού (p=0,046) συγκριτικά με τα LBW. Δεν παρατηρήθηκαν διαφορές στην ΑΠ (συστολική και διαστολική), την Cr ορού, τον Cr-eGFR ή το ποσοστό της μικροαλβουμινουρίας σε καμία σύγκριση. Στις αναλύσεις συσχέτισης, καταγράφηκε θετική συσχέτιση μεταξύ της cystatin C και της SDMA (ρ=0,30, p=0,0085), ενώ η GA παρουσίασε αρνητική συσχέτιση με τα επίπεδα της cystatin C (ρ=−0,32, p=0,004). Με γραμμική παλινδρόμηση, κάθε επιπλέον εβδομάδα κύησης σχετίστηκε με αύξηση του Cr-CysC-eGFR κατά 1,58 mL/min/1,73m² (p=0,001), με την GA να εξηγεί το 13,5% της διακύμανσης του δείκτη (R²=0,135). Συμπεράσματα: Τα παιδιά σχολικής ηλικίας που γεννήθηκαν πολύ πρόωρα μπορεί να εμφανίζουν ήδη υποκλινικά σημεία νεφρικής δυσλειτουργίας, με τα ELBW να παρουσιάζουν τη μεγαλύτερη μεταβολική και νεφρική επιβάρυνση. Η cystatin C, ο Cr–CysC–eGFR και, ενδεχομένως, η NGAL αναδείχθηκαν ως πιθανοί βιοδείκτες πρώιμης ανίχνευσης νεφρικών αλλοιώσεων. Αντίθετα, οι κλασικοί δείκτες (ΑΠ, Cr, Cr-eGFR, μικροαλβουμίνη) φαίνεται να υποεκτιμούν την αρχόμενη βλάβη. Η καθιέρωση πρωτοκόλλων παρακολούθησης της νεφρικής υγείας των πρόωρων παιδιών με ενσωμάτωση νέων βιοδεικτών (π.χ. cystatin C ορού και NGAL ούρων) μπορεί να συμβάλει ουσιαστικά στην έγκαιρη αναγνώριση των ευάλωτων ατόμων.