Μελέτη της περιφερικής νευροπάθειας με νευροφυσιολογικές και μικροσκοπικές μεθόδους σε ασθενείς με αμυλοείδωση

Abstract

Amyloidosis is a rare disease characterized by the deposition of misfolded proteinfibrils in tissues, leading to progressive organ damage. Immunoglobulin light chain(AL) amyloidosis is the most common type of systemic amyloidosis, associated withthe presence of a usually small but ‘dangerous’ plasma cell or lymphocytic clone andthe production of amyloidogenic free light chains (FLCs). At diagnosis, cardiac involvement is common, while other organs that may also be affected include the kidneys, liver, peripheral and autonomic nervous system, soft tissues, and the gastrointestinal tract. The median survival is 55 months. Cardiac involvement is the main adverse prognostic factor, while long-term outcome also largely depends on the characteristics of the underlying plasma cell clone. The autonomic nervous system has also been identified as a negative prognostic factor for survival. The peripheral nervous system (PNS) is often clinically underestimated and requires a more extensive approach for comprehensive evaluation. The aim of this study was the prospective recording and assessment of the significance of neuropathy, and particularly small fiber neuropathy (SFN) with novel neurophysiological methods. Eighty-one newly diagnosed patients who met the diagnostic criteria for AL amyloidosis and the inclusion criteria for our study were consecutively examined using clinical assessment scales (NSS, NIS). They underwent nerve conduction studies, skin biopsy of the distal lower limb, and quantitative sensory testing (QST). Ten of them were re-evaluated 6 to 12 months after diagnosis and initiation of treatment.Our study demonstrated that the PNS was affected in approximately 90% of patients, either clinically or subclinically. The most common form of neuropathy was a symmetric, length-dependent sensory axonal polyneuropathy with concomitant involvement of small fibers small fiber involvement. The types of neuropathies recorded included combinations of large myelinated and small fiber involvement. Pure large fiber involvement was observed in 25% of patients, manifesting as sensory axonal polyneuropathy (16%), sensorimotor axonal polyneuropathy (4%), or carpal tunnelsyndrome (5%). Combined large and small fiber neuropathy was present in 55%, with sensory axonal neuropathy with SFN being the most common type (30%), followed by sensorimotor neuropathy with SFN (15%). Pure SFN was detected in 10%, while 6.2% had SFN in combination with carpal tunnel syndrome. Mixed (axonal anddemyelinating) sensorimotor polyneuropathy with small fiber involvement was present in 4%. Overall, 59% of patients reported positive and negative sensory symptoms and/or neuropathic pain of the extremities, while 42.5% complained of symptoms related to autonomic nervous system dysfunction. Clinical examination frequently revealed impairment of sensation (light touch and pinprick) in a stocking-glove distribution, and to a lesser extent, of vibration. Reduced or absent tendon reflexes were observed in ~30% of patients, whereas ~7% presented with mild distal limb weakness and/or cranial nerve involvement. Almost two-thirds fulfilled the criteria for small fiberinvolvement. Among these, 56% reported paresthesias, one-third experienced neuropathic pain, and a similar proportion had autonomic symptoms. In 10%, SFN was subclinical.The diagnosis of neuropathy in general, and SFN in particular, was more frequent among older patients (p = 0.034 and p = 0.014, respectively). Moreover, SFN was identified as a risk factor for weight loss (OR 3.26, 95% CI: 1.13–9.38, p = 0.028) and was associated with soft tissue involvement (χ² = 7.58, p = 0.006). The presence of neuropathy overall did not emerge as a prognostic factor for mortality and was not correlated to specific cause of death. However, patients who had died exhibited more clinical signs of neuropathy and more frequent symptoms of ANS dysfunction at diagnosis. SFN was associated with reduced overall survival, with pure SFN emerging as an adverse prognostic factor for overall survival compared with other patient groups(those with both small and large fiber involvement, those with only large fiber involvement, and those without neuropathy), retaining its prognostic value in a multivariate analysis including age, dFLC, and Mayo stage (HR: 3, p = 0.036, 95% CI:1.08–8.31). In addition, SFN was an adverse prognostic factor for survival within the first 12 months after diagnosis and treatment initiation, independent of age, cardiac involvement, and Mayo stage (HR = 4.94, 95% CI: 1.26–14.6, p = 0.020). Follow-up evaluation demonstrated significant worsening of clinical findings and NCS results, although small fiber impairment remained stable, as assessed by QST (warm and cold perception thresholds in the lower limb) and skin biopsy (Wilcoxon test p = 0.779, p =0.610, and p = 0.203, respectively). Our study highlighted the high frequency and various forms of neuropathy inAL amyloidosis, its clinical significance, and particularly the prognostic value of SFN in mortality. Therefore, we recommend systematic neurological and neurophysiological assessment in patients with AL amyloidosis, including small fiber neuropathy evaluation using QST and skin biopsy, at initial diagnosis and before treatment initiation. Furthermore, there is evidence that neurological re-evaluation of neuropathy could serve as a marker for monitoring and treatment response, while objective assessments such as QST, skin biopsy, and autonomic testing could be integrated as biomarkers in prognostic models of amyloidosis.

Η AL αμυλοείδωση είναι ένα σπάνιο νόσημα που χαρακτηρίζεται από την εναπόθεση αμυλοειδούς στους ιστούς. Κατά τη διάγνωση, υπάρχει συχνή προσβολήτης καρδιάς ενώ άλλα όργανα που επίσης επηρεάζονται είναι οι νεφροί, το ήπαρ, το Περιφερικό και Αυτόνομο Νευρικό Σύστημα, οι μαλακοί ιστοί και το γαστρεντερικό σύστημα. Η μέση επιβίωση της νόσου ανέρχεται στους 55 μήνες. Βασικός αρνητικός προγνωστικός δείκτης αποτελεί η καρδιακή συμμετοχή, ενώ η μακροχρόνια έκβαση εξαρτάται σε μεγάλο βαθμό και από τα χαρακτηριστικά του υποκείμενου πλασματοκυτταρικού κλώνου. Το Αυτόνομο Νευρικό Σύστημα έχει επίσης τεκμηριωθεί ως αρνητικός προγνωστικός δείκτης επιβίωσης. Το περιφερικό νευρικό σύστημα (ΠΝΣ) αποτελεί όργανο στόχο που συχνά υποεκτιμάται κλινικά και χρήζει πιο εκτενούς προσέγγισης για ολοκληρωμένη αξιολόγηση. Σκοπός αυτής της μελέτηςήταν η συστηματική, προοπτική καταγραφή και αξιολόγηση της σημασίας της πολυνευροπάθειας και ειδικότερα της νευροπάθειας λεπτών ινών με νεότερες νευροφυσιολογικές μεθόδους. Εξετάστηκαν διαδοχικά 81 νεοδιαγνωσθέντες ασθενείς, που πληρούσαν τα διαγνωστικά κριτήρια της AL αμυλοείδωσης και τα κριτήρια ένταξης στη μελέτη μας, με κλίμακες κλινικής αξιολόγησης (NSS, NIS). Υποβλήθηκαν σεηλεκτρονευρογράφημα, βιοψία δέρματος στο περιφερικό κάτω άκρο και σε εξέταση με QST (Quantitative Sensory Test). Επανεξετάστηκαν 10 εξ αυτών 6 με 12 μήνες μετάτη διάγνωση και τη λήψη θεραπείας. Στη μελέτη μας το ΠΝΣ ήταν προσβεβλημένο σε ποσοστό περίπου 90% των ασθενών είτε κλινικά είτε υποκλινικά. Η πιο συχνή μορφή νευροπάθειας ήταν η συμμετρική μηκοεξαρτώμενη αισθητική αξονική πολυνευροπάθεια με ταυτόχρονη προσβολή και των λεπτών ινών. Οι τύποι νευροπάθειας που καταγράφηκαν περιλαμβάνουν ένα συνδυασμό προσβολής των παχέων εμμύελων ή και των λεπτών ινών. Προσβολή μόνο των παχέων ινών καταγράφηκε σε ποσοστό 25% με τη μορφή αισθητικής αξονικής πολυνευροπάθειας (16%) και αισθητικοκινητικής αξονικής πολυνευροπάθειας (4%) ή Συνδρόμου Καρπιαίου Σωλήνα (5%). Ταυτόχρονη προσβολή των λεπτών και παχέων ινών παρατηρήθηκε σε 55% των ασθενών με την αισθητική αξονική νευροπάθεια με ταυτόχρονη προσβολή των λεπτών ινών να είναι ο πιο συχνός τύπος νευροπάθειας (30%), ακολουθούμενη από την αισθητικοκινητική νευροπάθεια με SFN (Small Fiber Neuropathy) (15%). Αμιγής νευροπάθεια λεπτών ινών καταγράφηκε σε ποσοστό 10% και 6,2% είχαν SFN σε συνδυασμό με Σύνδρομο Καρπιαίου Σωλήνα. Ποσοστό 4% εμφάνιζε μικτή (αξονική και απομυελινωτική)αισθητικοκινητική πολυνευροπάθεια με συμμετοχή των λεπτών ινών. Από τους ασθενείς, 59% ανέφεραν θετικά ή/και αρνητικά αισθητικά συμπτώματα με ή χωρίςπαρουσία νευροπαθητικού άλγους των άκρων, ενώ 42.5% παραπονέθηκαν για ενοχλήματα που σχετίζονται με διαταραχή του Αυτόνομου Νευρικού Συστήματος (ΑΝΣ). Στην κλινική εξέταση παρουσίαζαν συχνή προσβολή της επιπολής αισθητικότητας (αδρή αφή και νυγμό) με κατανομή γάντι-κάλτσας ενώ σε μικρότεροβαθμό και της εν τω βάθει αισθητικότητας. Παρατηρήθηκε σε περίπου 30% μείωση ή και κατάργηση των τενοντίων αντανακλάσεων ενώ περίπου 7% εμφάνιζε ήπια μυϊκή αδυναμία στα περιφερικά τμήματα των άκρων ή και προσβολή κρανιακών νεύρων. Σχεδόν τα δύο τρίτα πληρούσαν τα κριτήρια της προσβολής των λεπτών ινών. Από αυτούς, 56% ανέφεραν παραισθησίες, 1 στους 3 νευροπαθητικό πόνο και αντίστοιχο ποσοστό συμπτώματα από το ΑΝΣ. Σε 10% η νευροπάθεια ήταν υποκλινική. Η διάγνωση της νευροπάθειας γενικότερα αλλά και της SFN ειδικότερα ήταν πιο συχνή στους μεγαλύτερους σε ηλικία ασθενείς (p=0.034 και p=0.014 αντίστοιχα). Επίσης η SFN φαίνεται ότι αποτελεί παράγοντα κινδύνου για απώλεια κιλών (OR 3.26,95% CI:1.13 – 9.38, p=0.028) και σχετίζεται με τη προσβολή των μαλακών ιστών (χ²=7,58, p = 0.006). Η παρουσία νευροπάθειας δεν αποτελεί αρνητικό προγνωστικό δείκτη επιβίωσης, ούτε σχετίζεται σαφώς με κάποιο αίτιο θανάτου. Όμως οι ασθενείς που είχαν πεθάνει, είχαν περισσότερα ευρήματα νευροπάθειας στην κλινική εξέταση καιανέφεραν περισσότερα ή πιο συχνά συμπτώματα διαταραχής του ΑΝΣ κατά την διάγνωση της νόσου. Η SFN ωστόσο σχετίζεται με μειωμένη συνολική επιβίωση μετην αμιγή SFN να αποτελεί αρνητικό προγνωστικό δείκτη για τη συνολική επιβίωση σε σχέση με τις υπόλοιπες ομάδες ασθενών (ασθενείς με προσβολή παχέων και λεπτών ινών, ασθενείς με προσβολή μόνο των παχέων ινών και οι ασθενείς χωρίς νευροπάθεια), διατηρώντας την προγνωστική της αξία σε πολυπαραμετρική ανάλυση που περιλάμβανε την ηλικία, το dFLC,και το στάδιο κατά Μayo (HR: 3, p=0.036, 95%CI: 1.08-8.31). Επίσης η παρουσία SFN αποτελεί αρνητικό προγνωστικό δείκτη για την επιβίωση εντός των πρώτων 12 μηνών από τη διάγνωση και την έναρξη της θεραπείας ανεξάρτητα από την ηλικία, την καρδιακή συμμετοχή και το στάδιο της νόσου (MayoStage) (ΗR= 4.94 95% CI:1.26-14.6, p=0.020). Η επανεξέταση έδειξε σημαντική επιδείνωση των κλινικών ευρημάτων και της μελέτης ταχυτήτων αγωγής με σταθεροποίηση όμως της βλάβης των λεπτών ινών όπως αξιολογήθηκε από το QST(ουδός αντίληψης θερμού και ψυχρού στο κάτω άκρο) και τη βιοψία δέρματος (Wilcoxon test p=0.779, p=0.610 and p=0.203 αντίστοιχα). Η μελέτη μας ανέδειξε την υψηλή συχνότητα εμφάνισης και τις μορφές τηςνευροπάθειας στην AL αμυλοείδωση, την κλινική σημασία της και ειδικότερα της νευροπάθειας λεπτών ινών ως δυσμενή παράγοντα επιβίωσης. Ως εκ τούτου προτείνουμε συστηματικά την νευρολογική και νευροφυσιολογική εκτίμηση για τους ασθενείς με AL αμυλοείδωση, συμπεριλαμβανομένων των μεθόδων αξιολόγησης της νευροπάθειας λεπτών ινών με το QST και τη βιοψία δέρματος, κατά την αρχική διάγνωση και πριν την έναρξη θεραπείας. Επίσης υπάρχουν ενδείξεις ότι η νευρολογική επανεξέταση της νευροπάθειας θα μπορούσε να χρησιμεύσει ως δείκτης παρακολούθησης και ανταπόκρισης στην αγωγή, ενώ αντικειμενικές εξετάσεις όπως το QST και η βιοψία δέρματος και η αντίστοιχη εξέταση του ΑΝΣ θα μπορούσαν να ενταχθούν ως δείκτες στα προγνωστικά μοντέλα της επιβίωσης στην AL αμυλοείδωση.