RNA metabolism and genome instability in health and disease

Abstract

Cells exposed to genotoxic stress activate DNA damage response (DDR) pathways to preserve genome integrity. Although global translation is repressed under these conditions, cells promote selective translation of specific mRNAs involved in DNA repair, allowing rapid adaptation to genotoxic stressors. Here, we identify a post-transcriptional regulatory pathway in which UV irradiation triggers rapid nuclear accumulation of the RNA helicase DDX6 and m6A- modified transcripts encoding DNArepair-related factors. Shortly after, these mRNAs are exported to the cytoplasm and transiently stored in dynamically reorganized, DD6-positive P-bodies prior to selectivetranslation. This process requires the m6A methyltransferases METTL3 and METTL14, as well as the m6A reader YTHDF1, which links P-bodies to the translational machinery. Disruption of this m6A-P-body axis impairs translation of DNA repair proteins, delays lesion resolution, and promotes senescence and type I interferon responses. Our findings reveal an m6Α-driven sorting mechanism that channels select transcripts into a P-body–associated translation pathway to safeguard genome stability following UV-induced damage.

Τα κύτταρα που εκτίθενται σε γενοτοξικό στρες επαναπρογραμματίζουν γρήγορα τη πρωτεινοσύνθεση για να διατηρήσουν τη σταθερότητα του γονιδιώματος. Αν και ηγενικευμένη μετάφραση καταστέλλεται υπό συνθήκες γενοτοξικού στρες, τα κύτταρα προάγουν την επιλεκτική μετάφραση συγκεκριμένων mRNA που εμπλέκονται στηνεπιδιόρθωση του DNA, επιτρέποντας την ταχεία προσαρμογή σε τέτοιους επιβαρυντικούς παράγοντες. Στην παρούσα μελέτη, ταυτοποιήσαμε ενα μετα-μεταγραφικό ρυθμιστικό μονοπάτι , κατά το οποίο η υπεριώδης (UV) ακτινοβολία προκαλεί ταχεία πυρηνική συσσώρευση της RNA ελικάσης DDX6 καθώς και m6A-τροποποιημένων μεταγραφών που κωδικοποιούν παράγοντες σχετιζόμενους με την επιδιόρθωση του DNA. Σύντομα μετά την αρχική συσσώρευση τους στον πυρήνα, τα εν λόγω mRNA μεταφέρονται στο κυτταρόπλασμα και αποθηκεύονται παροδικά σε μη μεμβρανικές ριβονουκλεοπρωτεινικές δομές, τα p-bodies, πριν υποβληθούν σε επιλεκτική μετάφραση. Η ρύθμιση αυτή απαιτεί τη δράση των μεθυλτρανσφερασών METTL3 και METTL14, καθώς και του αναγνωριστικού παράγοντα YTHDF1, ο οποίος λειτουργεί ως συνδετικός κρίκος μεταξύ των P-bodies και των ενεργών ριβοσωμάτων. Η διαταραχή του άξονα m6A–P-bodies εμποδίζει τη μετάφραση πρωτεϊνών επιδιόρθωσης DNA, καθυστερεί την επιδιόρθωση των βλαβών και προάγει τη γήρανση και τις αποκρίσεις ιντερφερόνης τύπου Ι. Τα ευρήματά μας αποκαλύπτουν έναν χρονικά και χωρικά συντονισμένο μηχανισμό ρύθμισης του RNA, εξαρτώμενο από m6A μεθυλίωση, που κατευθύνει επιλεγμένα μεταγραφικά μόρια μέσω των P-bodies στα ριβοσώματα ώστε να ελέγχει τη μετάφραση και να διατηρεί την ακεραιότητα του γονιδιώματος μετά από βλάβη που προκαλείται από UV.