Η επίδραση της συνδυαστικής χορήγησης δύο αναστολέων της φωσφοδιεστεράσης τύπου 5 (PDE5-i) στις ποιοτικές, ποσοτικές και λειτουργικές παραμέτρους των σπερματοζωαρίων σε υπογόνιμoυς άνδρες

Abstract

AbstractMale infertility impacts approximately 7% of men globally, driving the need for advanced diagnostic and therapeutic strategies. While initially developed and widely used for erectile dysfunction. Phosphodiesterase type 5 inhibitors, PDE5i, are gaining attention for their potential roles within the male reproductive system beyond penile hemodynamics.The core mechanism of action for PDE5i relates to the regulation of intracellular signaling molecules, specifically cyclic guanosine monophosphate, cGMP and cyclic adenosine monophosphate, cAMP, catalyzed by the superfamily of phosphodiesterases, PDEs. PDEs modulate crucial reproductive processes such as spermatogenesis, sperm maturation, and fertilization.The primary objective of the reported research was to thoroughly investigate the exact effect of PDE5i on PDE-related pathways in the male reproductive system, given the novel but inconsistent existing literature.PDEs are hydrolytic enzymes that terminate the signaling of second messengers, cAMP and cGMP. The PDE superfamily comprises eleven families (PDE1-PDE11), generating over 50 isoforms with diverse tissue distributions and regulatory mechanisms. PDE activity is finely tuned by several mechanisms:•Ca2/Calmodulin Binding: Observed in PDE1.•Phosphorylation/Dephosphorylation: Modulates enzymes like PDE1,PDE3, PDE4, PDE5, and PDE8, influencing substrate specificity and catalytic activity.•Allosteric Interactions: Involving GAF domains, characteristic of PDE2, PDE5, PDE6, PDE10, and PDE11.The nitric oxide, NO, signaling pathway is fundamental for cGMP regulation. NO activates soluble guanylyl cyclase, sGC, which converts GTP to cGMP. The resulting cGMP activates protein kinase G, PKG, which regulates ion channels and pumps, ultimately promoting the relaxation of smooth muscle fibers. This process is critical for vascular tone, which is exploited by PDE5i for treating erectile dysfunction, ED. In the male reproductive system, this pathway likely regulates testicular blood flow, oxygenation, and the contractility of the epididymis and vas deferens, facilitating sperm transport and maturation. PDE5 counterbalances this effect by breaking down cGMP. Multiple PDE isoforms are expressed across the male reproductive tract, suggesting distinct, cell-specific functions. Testes: oPeritubular Myoid Cells: Express PDE5, suggesting a role in regulating contractility within the seminiferous tubules, crucial for sperm transport. PDE5-mediated cGMP regulation in these cells may also affect the release of growth factors (TGF-beta, IGF-I) supporting Sertoli cell function and spermatogenesis.oLeydig Cells: Express PDE5 and PDE8A. PDE5i can increase Leydig cell activity, evidenced by increased insulin-like factor 3 (Insl3) and testosterone (T) levels, creating a more favorable biochemical environment for spermatogenesis. cAMP is the primary mediator of LH-induced steroidogenesis, regulated by PDEs.oSertoli Cells: Primarily express PDE1, PDE3, and PDE4, but not PDE5. The beneficial effect of PDE5i on Sertoli cell secretory function (e.g., increased Androgen Binding Protein) is likely an indirect consequence of enhanced Leydig cell activity (T production).o Germ Cells: Express PDE isoforms like PDE11, PDE1A, PDE3A, and PDE4AD. PDE11 is critical for normal fertility in animal models. PDE5 has been detected in ejaculated human sperm.•Accessory Glands:o Epididymis and Vas Deferens: PDE5 contributes to smooth muscle relaxation, critical for sperm transport and maturation. Sildenafil has been shown to reduce spontaneous contractions in the epididymal duct and relax the vas deferens smooth muscle.oSeminal Vesicles and Prostate: PDE5 regulates smooth muscle tone and secretory function, essential for semen volume and sperm milieu. PDE5i treatment has been shown to improve seminal vesicle parameters in diabetic and infected infertile men and relax prostatic smooth muscle. Study Design: A three-arm open-label parallel-group randomized controlled trial.Participants: 70 infertile men (aged 33.9 \pm 7.1 years) with idiopathic mild-to-moderate oligoastheno- and/or teratozoospermia. Exclusion criteria included smoking, obesity (BMI>29.9), varicocele, and use of affecting medications.Interventions (3 Months): 1.Study Group (n=30): Sildenafil 25 mg/day + Avanafil 25 mg twice/day (Combined PDE5i). 2.Positive Control (n=20): Vitamin C 135 mg/day. 3.Negative Control (n=20): No treatment. Measurements: Semen analysis (WHO 2021 criteria) and Hypo-Osmotic Swelling Test (HOS test) on Day 0 and Day 90. Ophthalmic blood flow in the ophthalmic artery was measured following a single dose of each substance to confirm systemic PDE5i activity. Key Results (Study Group - PDE5i Combination): The combined PDE5i therapy resulted in statistically significant increases in several sperm parameters:•The negative control showed no significant changes in any parameter.•The positive control (Vitamin C) showed a significant improvement only in the HOS test (p=0.002), attributed to its antioxidant properties.•The single-dose administration of both sildenafil and avanafil induced a statistically significant, time-dependent increase in ophthalmic artery blood flow velocity 60 minutes post-administration, confirming systemic vascular activity.•No adverse effects were recorded.The study successfully demonstrated that the chronic combination therapy of sildenafil and avanafil significantly improves quantitative, qualitative, and functional sperm parameters in men with idiopathic infertility. These positive effects are theorized to result from: 1.Enhanced Accessory Gland Secretion: Leading to increased semen volume and a richer seminal fluid composition, supporting sperm vitality and motility. 2.Direct Sperm Activation: Via increased intracellular cGMP, influencing the Ca2+ pathways vital for motility, hyperactivation, and the acrosome reaction. 3.Support for Spermatogenesis: Indirectly through enhanced Leydig cell and Sertoli cell function, and improved microvascular circulation to the testes. Despite the encouraging findings, acknowledged limitations include the small sample size, the open-label design, and the limited follow-up duration (3 months). Further large-scale, double-blind trials are essential to confirm these results, clarify the precise molecular pathways involved, establish optimal dosing strategies, and definitively assess the impact on pregnancy rates.

Περίληψη Η ανδρική υπογονιμότητα αποτελεί σοβαρό πρόβλημα υγείας, με την ανάγκη για αποτελεσματικότερες θεραπευτικές προσεγγίσεις να είναι επιτακτική. Οι αναστολείς της φωσφοδιεστεράσης τύπου 5 (phosphodiesterase type 5 inhibitors, PDE5i), γνωστοί κυρίως για τη θεραπεία της στυτικής δυσλειτουργίας, αποκτούν αυξανόμενο ενδιαφέρον λόγω των πιθανών ρόλων τους, πέρα από την αιμοδυναμική του πέους, στη ρύθμιση του ανδρικού αναπαραγωγικού συστήματος. Οι Φωσφοδιεστεράσες (PDEs), ρυθμίζοντας τα ενδοκυτταρικά επίπεδα των δεύτερων αγγελιοφόρων (cyclic guanosine monophosphate, cGMP και cyclic adenosine monophosphate, cAMP), είναι κρίσιμοι ρυθμιστές της λειτουργίας των όρχεων και των επικουρικών αδένων. Συγκεκριμένα, η φωσφοδιεστεράση τύπου 5 (phosphodiesterase type 5, PDE5) υδρολύει την cGMP, αντισταθμίζοντας τη δράση της οδού NO-cGMP-PKG, η οποία προάγει τη χάλαση των λείων μυών και ρυθμίζει τον αγγειακό τόνο. Η αναστολή της PDE5 έχει συνδεθεί με αγγειοδιαστολή (πνευμονική, καρδιακή, οφθαλμική) και πιθανές καρδιοπροστατευτικές δράσεις. Στους αναπαραγωγικούς ιστούς, η PDE5 εκφράζεται σε περισωληναριακά μυοειδή κύτταρα και στα κύτταρα Leydig των όρχεων, καθώς και στην επιδιδυμίδα, τον σπερματικό πόρο και τις σπερματοδόχους κύστεις. Η αναστολή της PDE5 έχει προταθεί ότι βελτιώνει τη σπερματογένεση έμμεσα, ενισχύοντας τη λειτουργία των κυττάρων Leydig και Sertoli, αυξάνοντας τη ροή αίματος και ρυθμίζοντας τη συσταλτικότητα για τη μεταφορά του σπέρματος. Πολλαπλές άλλες ισομορφές PDE (όπως PDE1, PDE3, PDE4, PDE8, PDE11) έχουν επίσης ταυτοποιηθεί στα γεννητικά και υποστηρικτικά κύτταρα των όρχεων, υπογραμμίζοντας την πολυπλοκότητα της ρύθμισης. Η παρούσα μελέτη διερεύνησε τη χρόνια χορήγηση σιλδεναφίλης (25 mg/ημέρα) και αβαναφίλης (25 mg x 2/ημέρα) για 3 μήνες σε 30 υπογόνιμους άνδρες. Τα αποτελέσματα συγκρίθηκαν με θετική (Βιταμίνη C) και αρνητική ομάδα ελέγχου. Όσον αφορά στις ποσοτικές παραμέτρους, η ομάδα μελέτης εμφάνισε στατιστικά σημαντική αύξηση στον όγκο του σπέρματος (p=0.001), στη συγκέντρωση (p<0.001) και στον συνολικό αριθμό σπερματοζωαρίων (p=0.001).Στις ποιοτικές παραμέτρους παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντική αύξηση της γρήγορης προωθητικής κινητικότητας (Α) (p<0.001), της συνολικής κινητικότητας (Α+Β) (p<0.001), και της ζωτικότητας (p<0.001). Στις λειτουργικές παραμέτρους υπήρξε στατιστικά σημαντική βελτίωση στο HOS test (p<0.001), δείκτη της ακεραιότητας της κυτταρικής μεμβράνης. Τέλος, στις οφθαλμικές παραμέτρους φάνηκε ότι τόσο η σιλδεναφίλη όσο και η αβαναφίλη αύξησαν σημαντικά την ταχύτητα αιματικής ροής στην οφθαλμική αρτηρία 60 λεπτά μετά τη λήψη, επιβεβαιώνοντας τη συστηματική τους αγγειοδιασταλτική δράση. Η παρούσα μελέτη παρέχει ισχυρές ενδείξεις ότι η χρόνια συνδυαστική θεραπεία με PDE5i (σιλδεναφίλη και αβαναφίλη) μπορεί να βελτιώσει σημαντικά τις ποσοτικές και ποιοτικές παραμέτρους του σπέρματος σε υπογόνιμους άνδρες. Αυτές οι βελτιώσεις αποδίδονται σε πολλαπλούς μηχανισμούς, συμπεριλαμβανομένης της ενισχυμένης λειτουργίας των επικουρικών αδένων, της προστασίας από το οξειδωτικό στρες και της βελτίωσης της ενδοκυτταρικής σηματοδότησης (cGMP/cAMP) του σπέρματος. Τα ευρήματα υποστηρίζουν την πιθανή θεραπευτική αξία των PDE5i στην αντιμετώπιση της ανδρικής υπογονιμότητας, αν και απαιτούνται περαιτέρω, μεγαλύτερες κλινικές μελέτες για την επιβεβαίωση των μακροπρόθεσμων επιδράσεων.