Επίπεδα αγγειογενετικών αυξητικών παραγόντων στον ορό ασθενών με μη μικροκυτταρικό καρκίνο πνεύμονα πριν και μετά τη χορήγηση ανοσοθεραπείας, προγνωστική και προβλεπτική αξία

Abstract

A complex interplay between immune cells and abnormal tumor vasculature in the tumor microenvironment has been previously shown in preclinical studies, while clinical data suggest that angiogenesis biomarkers may be useful as predictors of prognosis and treatment response in immunotherapy-treated solid tumors, including non-small cell lung cancer (NSCLC). Our primary aim was to investigate the prognostic and predictive value of baseline and post-treatment levels of serum vascular endothelial growth factor-A and –B (VEGF-A and VEGF-B, respectively), soluble programmed cell death-1 (sPD-1) and programmed cell death-ligand 1 (sPD-L1) in patients with advanced NSCLC treated with immune checkpoint inhibitors (ICIs). 55 patients with advanced NSCLC eligible to receive ICIs (as monotherapy or in combination with chemotherapy) were prospectively enrolled. A group of sex- and age-matched healthy controls (n=16) was also recruited, for determination of the optimal cut-offs and the potential diagnostic value of the examined biomarkers. Serum VEGF-A, VEGF-B, sPD-1 and sPD-L1 levels were measured in peripheral blood samples using ELISA, both at baseline and at the time of treatment response evaluation, and were correlated with treatment response, prognosis (PFS, OS), and the remaining clinicopathological features of patients. The mean age of patients was 66.5 years (SD=8.0 years); 65.5% of patients received chemotherapy and pembrolizumab combination while the remaining patients received pembrolizumab monotherapy. VEGF-B and sPD-1 levels were significantly decreased and increased, respectively, after treatment (p=0.028 and p<0.001, respectively). VEGF-A and sPD-L1 levels also decreased and increased, respectively, albeit without reaching statistical significance. ROC analysis showed that only VEGF-B and sPD-1 had significant value in discriminating between patients and controls. Univariate Cox regression analysis showed that increased pre-treatment values of sPD-1 (HR=10.96; p=0.037) and sPD-L1 (HR=1.68; p=0.040) and increased post-treatment levels of VEGF-B (HR=2.99; p=0.049) were all significantly associated with reduced OS. VEGF-B and sPD-L1 retained their prognostic significance in multivariate analysis (HR=3.37; p=0.032 and HR=2.10; p=0.014, respectively). The results of the study revealed that sPD-L1 and VEGF-B may represent independent biomarkers of prognosis in advanced-stage NSCLC patients treated with ICIs.

Προκλινικές μελέτες έχουν αναδείξει μια πολύπλοκη αλληλεπίδραση μεταξύ ανοσοκυττάρων και παθολογικής αγγείωσης στο μικροπεριβάλλον του όγκου, ενώ κλινικά δεδομένα υποδηλώνουν ότι οι δείκτες αγγειογένεσης ενδέχεται να είναι χρήσιμοι ως προβλεπτικοί δείκτες πρόγνωσης και ανταπόκρισης στη θεραπεία σε συμπαγείς όγκους που αντιμετωπίζονται με ανοσοθεραπεία, συμπεριλαμβανομένου του μη μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα (ΜΜΚΠ). Κύριος στόχος της παρούσας μελέτης ήταν η διερεύνηση της προγνωστικής και προβλεπτικής αξίας των επιπέδων, πριν και μετά τη θεραπεία, του αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα A και B στον ορό (VEGF-A και VEGF-B, αντίστοιχα), καθώς και των διαλυτών μορφών των PD-1 και PD-L1 (sPD-1 και sPD-L1) σε ασθενείς με προχωρημένο ΜΜΚΠ που έλαβαν θεραπεία με αναστολείς των ανοσολογικών σημείων ελέγχου (ICIs). Συνολικά 55 ασθενείς με προχωρημένο ΜΜΚΠ, επιλέξιμοι για θεραπεία με ICIs (ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία), εντάχθηκαν προοπτικά στη μελέτη. Επίσης, στρατολογήθηκε μια ομάδα υγιών μαρτύρων, αντιστοιχισμένων ως προς το φύλο και την ηλικία (n=16), για τον καθορισμό των βέλτιστων τιμών αποκοπής και την αξιολόγηση της πιθανής διαγνωστικής αξίας των υπό μελέτη βιοδεικτών. Τα επίπεδα των VEGF-A, VEGF-B, sPD-1 και sPD-L1 στον ορό μετρήθηκαν σε περιφερικά δείγματα αίματος με τη μέθοδο ELISA, τόσο κατά την έναρξη όσο και κατά την αξιολόγηση της ανταπόκρισης στη θεραπεία, και συσχετίστηκαν με την ανταπόκριση, την πρόγνωση (PFS, OS) και τα υπόλοιπα κλινικοπαθολογοανατομικά χαρακτηριστικά των ασθενών. Η μέση ηλικία των ασθενών ήταν 66,5 έτη (ΤΑ=8,0 έτη). Το 65,5% των ασθενών έλαβε συνδυασμό χημειοθεραπείας με pembrolizumab, ενώ οι υπόλοιποι έλαβαν μονοθεραπεία με pembrolizumab. Τα επίπεδα VEGF-B και sPD-1 παρουσίασαν σημαντική μείωση και αύξηση, αντίστοιχα, μετά τη θεραπεία (p=0.028 και p<0.001, αντίστοιχα). Τα επίπεδα VEGF-A και sPD-L1 μειώθηκαν και αυξήθηκαν, αντίστοιχα, χωρίς όμως να επιτευχθεί στατιστική σημαντικότητα. Η ROC ανάλυση έδειξε ότι μόνο οι δείκτες VEGF-B και sPD-1 είχαν διαγνωστική αξία στη διάκριση μεταξύ ασθενών και υγιών μαρτύρων. Η μονοπαραγοντική ανάλυση παλινδρόμησης Cox έδειξε ότι τα αυξημένα προθεραπευτικά επίπεδα των sPD-1 (HR=10.96, p=0.037) και sPD-L1 (HR=1.68, p=0.040), καθώς και τα αυξημένα μεταθεραπευτικά επίπεδα του VEGF-B (HR=2.99, p=0.049), σχετίζονταν σημαντικά με μειωμένη συνολική επιβίωση (OS). Οι δείκτες VEGF-B και sPD-L1 διατήρησαν την προγνωστική τους σημασία και στην πολυπαραγοντική ανάλυση (HR=3.37, p=0.032 και HR=2.10, p=0.014, αντίστοιχα). Τα αποτελέσματα της μελέτης υποδεικνύουν ότι οι δείκτες sPD-L1 και VEGF-B ενδέχεται να αποτελούν ανεξάρτητους προγνωστικούς δείκτες σε ασθενείς με προχωρημένο ΜΜΚΠ που λαμβάνουν θεραπεία με ICIs.