Ο ρόλος της αναστολής του πρωτεασώματος στη λειτουργία των αγγείων και στην αθηρωμάτωση σε ανθρώπους

Abstract

Carfilzomib (CFZ) improves survival in relapsed/refractory multiple myeloma (RRMM) but is associated with cardiovascular adverse events (CVAE). Although experimental data suggest that CFZ associated cardiovascular toxicity is exerted at least in part through endothelial dysfunction, the clinical relevance of the latter as a toxicity biomarker in CFZ treatment in humans was not investigated in depth at the time of the design, development and publication of the results of the present thesis. We prospectively investigated the effect of CFZ on endothelial function and hemodynamic parameters as wells as associations with CVAE in patients with RRMM. Forty-eight patients treated with Kd (CFZ 20/56 mg/m2 and dexamethasone) underwent serial endothelial function evaluation, using brachial artery flow-mediated dilatation (FMD), the most well-established clinical marker for assessing endothelial function in peripheral arterial conduits, and 26S proteasome activity (PrA) measurement in PBMCs; patients were followed until disease progression or cycle 6 for a median of 10 months. FMD decreased acutely after the 1st dose (baseline FMD(%) mean±SD 5.44±3.74 and 2 hours post CFZ infusion 3.51±2.77, p=0.008). Likewise, PrA measured in PBMCsdecreased acutely after the 1st CFZ dose (2.50±1.48, and 2 hours post CFZ 0.350±0.248, p<0.001). Also, FMD decreased at cycles 3 and 6 compared to baseline (p≤0.05). FMD changes were associated with CFZ induced PrA changes (p<0.05) and lower PrA recovery during 1st cycle was associated with more prominent FMD decrease (p=0.034 for group interaction). During treatment, 25 patients developed Grade≥3 CVAE. Low baseline FMD (HR 2.57 lowest vs. higher tertiles, 95%CI 1.081-6.1) was an independent predictor of CVAE. During treatment, an acute FMD decrease>40% at the end of 1st cycle was also independently associated with CVAEs (HR=3.91, 95%CI 1.29-11.83). With regard to hemodynamic parameters, there is an overall trend towards a reduction in peripheral and central blood pressure both acutely and in the long-term during carfilzomib treatment. A correlation with proteasome activity is observed, as patients with adequate recovery of the proteasome show greater blood pressure reduction. Kd treatment impairs endothelial function which is associated with PrA inhibition and recovery. Both pre- and post-treatment FMD predicted CFZ-related CVAEs supporting its role as a possible cardiovascular toxicity biomarker.

Το Carfilzomib (CFZ) βελτιώνει την επιβίωση στο υποτροπιάζον / ανθεκτικό πολλαπλούν μυέλωμα (RRMM), ωστόσο σχετίζεται με καρδιαγγειακές ανεπιθύμητες ενέργειες (CVAE). Παρόλο που σε πειραματικά μοντέλα έχει δειχθεί ότι η καρδιαγγειακή τοξικότητα του CFZ ασκείται τουλάχιστον εν μέρει μέσω ενδοθηλιακής δυσλειτουργίας, η κλινική σημασία αυτής ως βιοδείκτης τοξικότητας στη θεραπεία με CFZ στον άνθρωπο δεν είχε επαρκώς διερευνηθεί κατά την περίοδο του σχεδιασμού, της εκπόνησης και δημοσίευσης των αποτελεσμάτων της παρούσας διατριβής. Διερευνήσαμε προοπτικά την επίδραση του CFZ στην ενδοθηλιακή λειτουργία και σε αιμοδυναμικές παραμέτρους καθώς και συσχετίσεις με CVAE σε ασθενείς με RRMM. Σαράντα οκτώ ασθενείς με ένδειξη για θεραπεία με Kd (carfilzomib 20/56 mg / m2 και δεξαμεθαζόνη) υποβλήθηκαν σε σειριακή αξιολόγηση της ενδοθηλιακής λειτουργίας με τον υπολογισμό της εξαρτώμενης από τη ροή αγγειοδιαστολής της βραχιονίου αρτηρίας (Flow Mediated Dilatation, FMD), του πλέον τεκμηριωμένου κλινικού δείκτη αξιολόγησης της ενδοθηλιακής λειτουργίας στις περιφερικές αρτηρίες αγωγούς και της ενεργότητας του πρωτεασώματος 26S (PrA) σε PBMCs με διάμεσο χρόνο παρακουλούθησης τους 10 μήνες. Η FMD μειώθηκε οξέως μετά την 1η δόση (αρχική FMD(%) mean±SD 5.44±3.74 και 2 ώρες μετά το CFZ 3.51±2.77, p=0.008). Παρομοίως, μειώθηκε οξέως και η PrA στα PBMCs (2.50±1.48, και 2 ώρες μετά το CFZ 0.350±0.248, p<0.001). Ακόμη, η FMD μειώθηκε σημαντικά στους κύκλους 3 και 6 σε σύγκριση με την αρχική τιμή (p≤0.05). Οι μεταβολές της FMD κατά τη διάρκεια της θεραπείας σχετίστηκαν με τις αλλαγές της PrA που προκλήθηκαν από το CFZ (p<0.05) και ο χαμηλότερος βαθμός ανάκαμψης της PrA κατά τον 1ο κύκλο συσχετίστηκε με πιο εμφανή μείωση της FMD (p= 0.034 για αλληλεπίδραση ομάδας). Κατά τη διάρκεια της θεραπείας, 25 ασθενείς ανέπτυξαν CVAE βαθμού 3. Η χαμηλή αρχική τιμή FMD (HR 2.57 χαμηλότερο έναντι υψηλότερων τεταρτημορίων, 95% CI 1.081-6.1) ήταν ανεξάρτητος προγνωστικός παράγοντας των CVAE. Κατά τη διάρκεια της θεραπείας, μια οξεία μείωση της FMD> 40% συσχετίστηκε επίσης ανεξάρτητα με CVAE (HR = 3.91, 95% CI 1.29-11.83). Αναφορικά με τις αιμοδυναμικές παραμέτρους παρατηρείται συνολικά τάση μείωσης των περιφερικών και κεντρικών πιέσεων τόσο οξέως όσο και μακροπρόθεσμα κατά τη χορήγηση του carfilzomib. Παρατηρείται συσχέτιση με τη δραστικότητα του πρωτεασώματος, καθώς ασθενείς με επαρκή ανάκτηση του πρωτεασώματος εμφανίζουν μεγαλύτερη μείωση των αρτηριακών πιέσεων. Η θεραπεία με Kd βλάπτει την ενδοθηλιακή λειτουργία τόσο οξέως όσο και μακροχρόνια. Αυτό το μεσολαβούμενο από CFZ αποτέλεσμα σχετίζεται με την αναστολή και ανάκτηση PrA. Το γεγονός ότι τόσο η FMD πριν όσο και μετά τη θεραπεία προέβλεπαν τα CVAE που σχετίζονται με το CFZ υποστηρίζουν το ρόλο του ως πιθανού βιοδείκτη καρδιαγγειακής τοξικότητας.