The physiological role and pharmacological interventions at the neurotrophin receptors in Alzheimer's disease (AD) through the regulation of adult hippocampal neurogenesis

Abstract

Alzheimer’s Disease (AD) is an incurable and debilitating progressive, neurodegenerative disorder which is the leading cause of dementia worldwide. Neuropathologically, AD is characterized by the accumulation of Aβ amyloid plaques in the microenvironment of brain cells and neurovascular walls, chronic neuroinflammation, resulting in neuronal and synaptic loss, myelin and axonal failure, as well as significant reduction in adult hippocampal neurogenesis. The hippocampal formation is particularly vulnerable to this degenerative process, due to early dysfunction of the cholinergic circuit. Neurotrophic factors consist major regulatory molecules and their decline in AD is considered as an important cause of disease onset and progression. Novel pharmacological approaches are targeting the downstream pathways controlled by neurotrophins, such as nerve growth factor (NGF) receptors, TrkA and p75NTR, which enhance hippocampal neurogenic capacity and neuroprotective mechanisms, and potentially counteract the neurotoxic effects of amyloid deposition. BNN27 is a non-toxic, newly developed 17-spiro-steroid analog, penetrating the blood-brain-barrier (BBB) and mimicking the neuroprotective effects of NGF, acting as selective activator of its receptors, both TrkA and p75NTR, thus promoting survival of various neuronal cell types. Our present research aims at determining whether and which aspects of the AD-related pathology, BNN27 is able to alleviate, exploring the cellular and molecular AD components and link these changes with improvements in the cognitive performance of an animal AD model, the 5xFAD mice. Our results clearly indicate that BNN27 administration significantly reduced amyloid-β load in whole brain of the animals, enhanced adult hippocampal neurogenesis, restored cholinergic function and synaptogenesis, reducing inflammatory activation and leading to significant restoration of cognitive functions. BNN27 may represent a new lead multimodal molecule with neuroprotective, neurogenic and anti-neuroinflammatory actions for developing druggable anti-Alzheimeric agents.Furthermore, we examined the effects of BNN237, a blood–brain barrier–permeable small molecule that activates Trk and p75NTR receptors. In prior work, BNN237 promoted survival and proliferation of adult subventricular zone NSCs in vitro and in vivo, with robust anti-apoptotic activity under epidermal growth factor (EGF) deprivation. Here, we show that in postnatal day 7 (P7) hippocampal neural stem cells (NSCs), BNN237 enhances proliferation after 24 hours of reduced or absent EGF, but this effect is lost at 48 hours. Notably, inhibition of GABAA receptors attenuated BNN237-induced proliferation, implicating GABAergic signaling in its mechanism of action. These findings identify BNN237 as a neurotrophin mimetic with pro-neurogenic effects and highlight its potential relevance to related neuropsychiatric and neurodegenerative conditions.

Η νόσος Alzheimer (AD) είναι μια ανίατη και προοδευτική νευροεκφυλιστική διαταραχή και συνιστά την κυριότερη αιτία άνοιας παγκοσμίως. Νευροπαθολογικά, η ασθένεια AD χαρακτηρίζεται από τη συσσώρευση πλακών αμυλοειδούς-β (Aβ) στο μικροπεριβάλλον των εγκεφαλικών κυττάρων και των νευροαγγειακών τοιχωμάτων, χρόνια νευροφλεγμονή που οδηγεί σε απώλεια νευρώνων και συνάψεων, αποτυχία της μυελίνης και των αξόνων, καθώς και σημαντική μείωση της ενήλικης νευρογένεσης του ιπποκάμπου. Ο σχηματισμός του ιπποκάμπου είναι ιδιαίτερα ευάλωτος στην εκφυλιστική αυτή διαδικασία, λόγω της πρώιμης δυσλειτουργίας του χολινεργικού κυκλώματος. Οι νευροτροφικοί παράγοντες αποτελούν βασικά ρυθμιστικά μόρια και η μείωσή τους στη νόσο Alzheimer θεωρείται σημαντική αιτία έναρξης και εξέλιξης της νόσου. Νέες φαρμακολογικές προσεγγίσεις στοχεύουν στους σηματοδοτικούς καταρράκτες που ρυθμίζονται από τις νευροτροφίνες, όπως οι υποδοχείς του νευροτροφικού παράγοντα NGF, TrkA και p75NTR, οι οποίοι ενισχύουν την ικανότητα νευρογένεσης στον ιππόκαμπο και τους νευροπροστατευτικούς μηχανισμούς, και δυνητικά ανταγωνίζονται τις νευροτοξικές επιδράσεις της εναπόθεσης αμυλοειδούς. Το BNN27 αποτελεί ένα μη τοξικό, πρόσφατα ανεπτυγμένο ανάλογο 17-spiro-στεροειδούς, το οποίο διεισδύει τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό (BBB) και μιμείται τις νευροπροστατευτικές δράσεις του NGF, δρώντας ως εκλεκτικός ενεργοποιητής των υποδοχέων του, τόσο TrkA όσο και p75NTR, προάγοντας με τον τρόπο αυτό την επιβίωση διαφόρων νευρωνικών κυτταρικών τύπων. Η παρούσα έρευνα αποσκοπεί στον καθορισμό του κατά πόσο και σε ποια στοιχεία της παθολογίας της AD μπορεί το BNN27 να επιδράσει ευεργετικά, διερευνώντας τα κυτταρικά και μοριακά συστατικά της νόσου και συνδέοντας αυτές τις αλλαγές με τη βελτίωση της γνωστικής λειτουργίας σε ζωικό πρότυπο Alzheimer, τα ποντίκια 5xFAD. Τα αποτελέσματά μας καταδεικνύουν με σαφήνεια ότι η χορήγηση BNN27 μείωσε σημαντικά το φορτίο αμυλοειδούς-β σε ολόκληρο τον εγκέφαλο των ζώων, ενίσχυσε την ενήλικη νευρογένεση του ιπποκάμπου, αποκατέστησε τη χολινεργική λειτουργία και τη συναπτογένεση, μείωσε τη φλεγμονώδη ενεργοποίηση και οδήγησε σε σημαντική αποκατάσταση των γνωστικών λειτουργιών. Το BNN27 ενδέχεται να αποτελεί ένα νέο πολυτροπικό μόριο-υπόδειγμα με νευροπροστατευτικές, νευρογενετικές και αντιφλεγμονώδεις δράσεις για την ανάπτυξη φαρμακολογικών παραγόντων έναντι της νόσου Alzheimer.Επιπλέον, εξετάσαμε τις επιδράσεις του BNN237, ενός μικρού μορίου που διαπερνά τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό και ενεργοποιεί τους υποδοχείς Trk και p75NTR. Σε προηγούμενες μελέτες, το BNN237 έδειξε να προάγει την επιβίωση και τον πολλαπλασιασμό νευρικών βλαστικών κυττάρων (NSCs) της υποκοιλιακής ζώνης ενηλίκων τόσο in vitro όσο και in vivo, επιδεικνύοντας ισχυρή αντιαποπτωτική δράση υπό συνθήκες στέρησης του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα (EGF). Στην παρούσα εργασία δείχνουμε ότι σε νευρικά βλαστικά κύτταρα (NSCs) ιπποκάμπου από νεογνά επτά ημερών (P7), το BNN237 ενισχύει τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό μετά από 24 ώρες μειωμένης ή μηδενικής παρουσίας EGF, ωστόσο το αποτέλεσμα αυτό χάνεται στις 48 ώρες. Αξιοσημείωτο είναι ότι η αναστολή των υποδοχέων GABAA μείωσε την BNN237-επαγόμενη κυτταρική αύξηση, γεγονός που υποδηλώνει τη συμμετοχή της GABAεργικής σηματοδότησης στον μηχανισμό δράσης του. Τα ευρήματα αυτά αναδεικνύουν το BNN237 ως μιμητικό των νευροτροφινών με προ-νευρογενετικά αποτελέσματα που υπογραμμίζουν τη σημασία του σε συναφείς νευροψυχιατρικές και νευροεκφυλιστικές καταστάσεις.