Μηχανισμοί ανοσοδιαφυγής κατά την καρκινογένεση

Abstract

Invasive breast carcinoma is the most common malignancy among women worldwide. The study of CD8+ T lymphocytes in the tumor microenvironment is an important prognostic marker; however, their quantitative assessment alone is insufficient. The functional status of CD8+ T lymphocytes, as well as the expression of TCF1 by CD8+ TILs and the clinical impact they may have in breast cancer patients, remain unclear.For the purposes of this doctoral thesis, well-characterized tissue microarrays from 791 patients with invasive breast carcinoma without preoperative treatment were analyzed. Immunophenotypic analysis focused on the expression of CD8+, CD8+ Ki67+, and CD8+ TCF1+ T lymphocytes. Additionally, the expression of the transcription factor TCF1 was examined in stromal cells as well as in cancer cells across all molecular subtypes of breast cancer.The analysis revealed distinct expression patterns among the molecular subtypes, with increased levels of CD8+ T lymphocytes and a reduced proportion of CD8+ Ki67+ T lymphocytes in triple-negative (TNBC) and HER2+ tumors compared to Luminal subtypes. Moreover, high levels of CD8+, CD8+ Ki67+, and CD8+ TCF1+ T cells were associated with longer disease-free survival (DFS). The prognostic impact differed by subtype, showing improved prognosis only in TNBC patients compared to Luminal A. Multivariate Cox regression analysis performed exclusively on TNBC cases showed that increased frequencies of CD8+ (HR = 0.542; 95% CI 0.309–0.950; p = 0.032) and CD8+ TCF1+ cells (HR = 0.280; 95% CI 0.101–0.779; p = 0.015) were independently associated with reduced relapse risk. In Luminal A cases, a higher ratio of CD8+ Ki67+ / CD8+ cells was linked to a lower relapse rate (HR = 0.405; 95% CI 0.169–0.974; p = 0.043).This study reveals a unique profile of proliferating CD8+ T cells, including CD8+TCF1+ cells, which may predict recurrence differently in luminal type A and triple-negative breast cancer patients. Moreover, it highlights the importance of providing functional insights into tumor-infiltrating lymphocytes (TILs), rather than merely assessing their quantity. The latter could help in developing novel biomarkers with clinical impact in breast cancer.

Το διηθητικό καρκίνωμα του μαστού είναι η πιο συχνή μορφή κακοήθειας στις γυναίκες παγκοσμίως. Η μελέτη των CD8+ Τ λεμφοκυττάρων στο μικροπεριβάλλον του όγκου αποτελεί σημαντικό προγνωστικό δείκτη, όμως ο ποσοτικός προσδιορισμός τους δεν επαρκεί. Η λειτουργική κατάσταση των CD8+ Τ λεμφοκυττάρων, καθώς και η έκφραση του TCF1 από τα CD8+ TILs και η κλινική επίδραση που θα μπορούσε να έχουν σε ασθενείς με καρκίνο του μαστού, παραμένουν ασαφείς.Για τις ανάγκες της διδακτορικής διατριβής χρησιμοποιήθηκαν καλά χαρακτηρισμένες μικροσυστοιχίες από 791 ασθενείς με διηθητικό καρκίνωμα του μαστού, χωρίς προεγχειρητική θεραπεία. Η ανοσοφαινοτυπική ανάλυση εστιάστηκε στην έκφραση των CD8+, CD8+ Ki67+ και CD8+ TCF1+ T λεμφοκυττάρων. Επιπλέον, εξετάστηκε η έκφραση του μεταγραφικού παράγοντα TCF1 από τα στρωματικά κύτταρα καθώς και από τα καρκινικά κύτταρα, σε όλους τους μοριακούς υποτύπους του διηθητικού καρκινώματος καρκίνου του μαστού. Η ανάλυση ανέδειξε διακριτά πρότυπα έκφρασης μεταξύ των μοριακών υποτύπων, με αυξημένα επίπεδα των CD8+ Τ λεμφοκυττάρων και μειωμένο ποσοστό των CD8+ Ki67+ Τ λεμφοκυττάρων στους τριπλά αρνητικούς (TNBC) και HER2+ όγκους σε σύγκριση με τους Luminal υποτύπους. Επιπλέον, υψηλά επίπεδα CD8+, CD8+ Ki67+ και CD8+ TCF1+ Τ κυττάρων βρέθηκε ότι σχετίζονται με αυξημένο διάστημα επιβίωσης ελεύθερης νόσου (DFS). Η επίδραση στην πρόγνωση διαφοροποιήθηκε ανά υπότυπο, με βελτιωμένη πρόγνωση μόνο στους ασθενείς με TNBC σε σχέση με τους Luminal Α. Η πολυπαραγοντική ανάλυση επιβίωσης (Multivariate Cox regression) που έγινε αποκλειστικά στα TNBC περιστατικά ανέδειξε πως η αυξημένη συχνότητα των CD8+ (HR = 0.542; 95% CI 0.309–0.950; p = 0.032) και CD8+TCF1+ κυττάρων (HR = 0.280; 95% CI 0.101–0.779; p = 0.015) συνδέεται ανεξάρτητα με μειωμένο ποσοστό υποτροπής ασθενών. Στα Luminal A περιστατικά, η αυξημένη αναλογία CD8+Ki67+ / CD8+ κυττάρων σχετίζεται με χαμηλότερο ποσοστό υποτροπής της νόσου (HR = 0.405; 95% CI 0.169–0.974; p = 0.043). H μελέτη μας αναδεικνύει ένα μοναδικό ανοσοφαινοτυπικό προφίλ των πολλαπλασιαζόμενων CD8+ Τ λεμφοκυττάρων συμπεριλαμβανομένων των CD8+TCF1+ T κυττάρων, το οποίο είναι ικανό να προβλέψει την υποτροπή των ασθενών διαφορετικά στους Luminal A όγκους και διαφορετικά στους τριπλά αρνητικούς όγκους. Τα εν λόγω ευρήματα τονίζουν την σημασία της ανάδειξης της λειτουργικής κατάστασης των Τ λεμφοκυττάρων πέρα από την ποσοτική εκτίμηση τους, γεγονός που μπορεί να συμβάλλει στην ανάδειξη νέων βιοδεικτών με σημαντική σημασία στην κλινική πράξη.