Επίδραση της σωματικής άσκησης στο ανοσοποιητικό μικροπεριβάλλον του μυελού των οστών σε ασθενείς με πολλαπλό μυέλωμα

Abstract

The purpose of this PhD thesis is to examine the effects of exercise training in physical function and quality of life of multiple myeloma patients (Study A). Another aim of the thesis is to examine the relationships between the percentages of the immune cells in the bone marrow with the functional capacity and quality of life of multiple myeloma patients (Study B). Finally, the purpose of the study is to investigate the effects of exercise training in the percentage of the bone marrow immune microenvironment of multiple myeloma patients (Study C). For Study B, 21 multiple myeloma patients who had completed induction therapy and had undergone autologous transplantation participated in the study. The 6-minute walk test, hand dynamometry, isometric strength, maximal aerobic power, quality of life, body composition and the percentage of immune cell populations in the peripheral blood (lymphocytes, monocytes, eosinophils, basophils) and the bone marrow (normal plasma cells, myeloma cells, mast cells, total B cells, progenitor B cells, naïve B, memory B, total T, CD27+ T, CD27- T, total NK/NKT, CD27+ NK/NKT, CD27- NK/NKT, progenitor myeloid, erythroblast, erythroid progenitors, basophils, monocytes and neutrophils) were measured. According to the results, functional capacity did not correlate with the percentages of immune cells in the peripheral blood or bone marrow but with other variables such as lean mass and bone density. Also, the percentage of CD27+ NK/NKT cells in the bone marrow was found to be positively correlated with 2 factors of the quality of life questionnaire (physical function, r=0.78, p=0.005; social role r=0.69, p=0.020) and negatively with 3 factors (fatigue, r=-0.86, p=0.000, pain, r=0.68, p=0.021, dyspnea, r=-0.80, p=0.003). For Studies A and C, 16 patients with multiple myeloma who had completed induction therapy and had undergone autologous transplantation participated in each study. 8 patients performed ∼5 months of combined aerobic and resistance training alongside maintenance therapy. The other 8 did not perform exercise training. The variables assessed were the same as in Study A, but both before and after the intervention. The results of study A revealed that only the exercise group showed an improvement in the 6-minute walk test (9.36±6.88%, p=0.001) while the other physical function and quality of life parameters did not change in both groups. The results of study C showed that exercise training induced an increase in CD27+ T cells (as a percentage of total T, 18.23±21.89%, p=0.043) and a decrease in the CD27-/CD27+ T ratio (before: 1.06±0.59, after: 0.76±0.47, p=0.049) in the bone marrow, while there were no changes in the control group. In conclusion, CD27+ NK/NKT cells may improve disease response and symptom reduction, leading to better quality of life in multiple myeloma patients after induction treatment. In addition, exercise training after first-line treatment improves the walking capacity and increases the percentage of activated T cells in the bone marrow as shown by increased expression of the co-stimulatoryCD27 receptor. Further studies are needed to investigate other parameters of the bone marrow immune microenvironment and the effect of exercise training on tumor burden.

Σκοπός της παρούσας διδακτορικής διατριβής είναι να εξετάσει αν η λειτουργική ικανότητα και η ποιότητα ζωής ασθενών με πολλαπλό μυέλωμα αλλάζει μετά από ένα πρόγραμμα προπόνησης (Μελέτη Α). Ακόμα σκοπός της διατριβής είναι να εξετάσει αν το ποσοστό των ανοσοκυττάρων στο μυελό των οστών σχετίζεται με την λειτουργική ικανότητα και την ποιότητα ζωής ασθενών με πολλαπλό μυέλωμα (Μελέτη Β). Τέλος, σκοπός της διατριβής είναι να μελετήσει αν το ποσοστό των ανοσοκυττάρων στον μυελό των οστών αλλάζει μετά από ένα πρόγραμμα προπόνησης (Μελέτη Γ) σε ασθενείς με πολλαπλό μυέλωμα. Στην Μελέτη Β συμμετείχαν 21 ασθενείς με πολλαπλό μυέλωμα που είχαν ολοκληρώσει την εισαγωγική θεραπεία και είχαν υποβληθεί σε αυτόλογη μεταμόσχευση. Μετρήθηκαν η 6-λεπτη δοκιμασία βάδισης, η χειροδυναμομέτρηση, η ισομετρική δύναμη, το μέγιστο αερόβιο έργο, η ποιότητα ζωής, η σύσταση σώματος και το ποσοστό κυτταρικών πληθυσμών του ανοσοποιητικού συστήματος στο περιφερικό αίμα (λεμφοκύτταρα, μονοκύτταρα, ηωσινόφιλα, βασεόφιλα) και στον μυελό των οστών (φυσιολογικά πλασματοκύτταρα, μυελωματικά κύτταρα, μαστοκύτταρα, ολικά Β κύτταρα, προγονικά Β κύτταρα, αθώα Β κύτταρα, Β κύτταρα μνήμης, ολικά Τ κύττταρα, CD27+ Τ, CD27- Τ, ολικά NK/NKT, CD27+ NK/NKT, CD27- NK/NKT, προγονικά μυελικά, ερυθροβλάστες, προγονικά ερυθροειδή, βασεόφιλα, μονοκύτταρα και ουδετερόφιλα). Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι η λειτουργική ικανότητα δεν συσχετίζεται με τα ποσοστά των ανοσοκυττάρων στο περιφερικό αίμα ή στον μυελό των οστών, αλλά με άλλες μεταβλητές όπως την άλιπη μάζα και την οστική πυκνότητα. Επίσης, βρέθηκε ότι το ποσοστό των CD27+ ΝΚ/ΝΚΤ κυττάρων στον μυελό των οστών συσχετίζεται θετικά με 2 παράγοντες (λειτουργική ικανότητα, r=0,78, p=0,005, κοινωνικός ρόλος r=0,69, p=0,020) και αρνητικά με 3 παράγοντες (κόπωση, r=-0,86, p=0,000, πόνος, r=0,68, p=0,021, δύσπνοια, r=-0,80, p=0.003) του ερωτηματολογίου ποιότητας ζωής. Στην Μελέτη Α και Γ συμμετείχαν από 16 ασθενείς με πολλαπλό μυέλωμα, που είχαν ολοκληρώσει την εισαγωγική θεραπεία και είχαν υποβληθεί σε αυτόλογη μεταμόσχευση. Οι 8 εκτέλεσαν ~5 μήνες συνδυαστική αερόβια προπόνηση και προπόνηση αντιστάσεων παράλληλα με την θεραπεία συντήρησης. Οι άλλοι 8 δεν εκτέλεσαν άσκηση. Οι μεταβλητές που αξιολογήθηκαν ήταν οι ίδιες με της Μελέτης Α, αλλά τόσο πριν όσο και μετά από την παρέμβαση. Τα αποτελέσματα της μελέτης Α έδειξαν ότι μόνο η ομάδα άσκησης εμφάνισε βελτίωση στην 6-λεπτη δοκιμασία βάδισης (9,36±6,88%, p=0,001) ενώ δεν άλλαξαν οι άλλες παράμετροι λειτουργικής ικανότητας και ποιότητας ζωής και στις δύο ομάδες. Τα αποτελέσματα της μελέτης Γ έδειξαν ότι η συστηματική προπόνηση προκάλεσε αύξηση των CD27+ T (ως ποσοστό των ολικών Τ κυττάρων, 18.23±21.89%, p=0.043) κυττάρων και μείωση του λόγου CD27-/CD27+ Τ κυττάρων (πριν: 1.06±0.59, μετά: 0.76±0.47, p=0.049) στο μυελό των οστών, ενώ δεν υπήρξαν αλλαγές στην ομάδα ελέγχου. Συμπερασματικά, τα CD27+ ΝΚ/ΝΚΤ κύτταρα ίσως βελτιώνουν την αντιμετώπιση της ασθένειας και την μείωση των συμπτωμάτων, οδηγώντας σε καλύτερη ποιότητα ζωής των ασθενών με πολλαπλό μυέλωμα μετά από την εισαγωγική θεραπεία. Επιπλέον, η εφαρμογή ενός συστηματικού προγράμματος προπόνησης μετά από την αρχική θεραπεία βελτιώνει την βάδιση και αυξάνει το ποσοστό των ενεργοποιημένων Τ κυττάρων στον μυελό των οστών όπως φάνηκε από την αυξημένη έκφραση του συν-διεγερτικού CD27 Τ υποδοχέα. Περισσότερη μελέτη χρειάζεται για την διερεύνηση άλλων παραμέτρων του ανοσοπεριβάλλοντος του μυελού των οστών και για την επίδραση της προπόνησης στο καρκινικό φορτίο.