Computational omics translation models for designing better experimental disease models

Abstract

Developing effective therapies relies heavily on pre-clinical models that closely mimic human diseases. Yet, today's models, whether animal-based or advanced cell cultures, often fail to translate reliably into meaningful clinical outcomes. This is largely due to key biological differences and an inability to fully capture disease complexity. This thesis addresses these challenges by creating computational tools that utilize large-scale biological (omics) data combined with machine learning to improve how we design and use these experimental systems. Throughout my work, I focus specifically on metabolic dysfunction-associated fatty liver disease (MAFLD) as a practical example.In Chapter 2, I designed a computational approach that pinpoints which important aspects of human biology are represented—or missing—in liver microphysiological systems (MPS). After comparing gene expression data from MAFLD patients with existing MPS models, it became clear that these systems do capture much of the disease-relevant human variability. However, they notably missed key molecular responses related to interferon signaling. By highlighting interferon as a missing piece, the analysis suggested that including interferon treatments in the MPS could greatly boost its clinical relevance. Additionally, through an unbiased computational optimization, I identified specific conditions—especially involving JAK-STAT signaling and hypoxia—that could further align MPS models with the diversity seen in actual patients.Chapter 3 focused on creating deep-learning tools capable of simulating detailed cell signaling processes and predicting how cells respond to drug treatments. Using neural networks based on biological interactomes, I successfully predicted transcription factor activities and even identified unexpected off-target effects of drugs. Through a detailed investigation of hepatocytes, I discovered critical interactions between TGFβ and interferon signaling in MAFLD. These insights confirmed earlier predictions and showed how deep learning can suggest and support new therapeutic hypotheses that would otherwise remain hidden.Finally, in Chapter 4, I tackled the challenge of translating biological insights between species and systems. Here, I developed AutoTransOP, a deep-learning framework capable of moving seamlessly between different biological contexts without relying on direct gene-to-gene mappings. This made it possible to translate findings across species or even entirely different cell systems. For example, AutoTransOP effectively translated data between human and animal models in lung fibrosis research and accurately predicted immune responses in HIV studies. When applied to the MAFLD data, this method reinforced the therapeutic importance of TGFβ signaling, making it possible to "humanize" results derived from experimental models.Together, this thesis provides practical computational methods that systematically refine and enhance the way experimental models of human disease are developed and interpreted. By integrating these computational techniques into preclinical research, the ultimate goal is to accelerate the discovery of new treatments that are more likely to succeed in clinical trials.

Η ανάπτυξη αποτελεσματικών θεραπειών βασίζεται σε μεγάλο βαθμό σε προκλινικά μοντέλα που προσομοιάζουν στενά τις ανθρώπινες ασθένειες. Ωστόσο, τα σημερινά μοντέλα, είτε βασισμένα σε ζώα είτε σε προηγμένες κυτταροκαλλιέργειες, συχνά αποτυγχάνουν να μεταφραστούν αξιόπιστα σε ουσιαστικά κλινικά αποτελέσματα. Αυτό οφείλεται κυρίως σε βασικές βιολογικές διαφορές και στην αδυναμία τους να αποτυπώσουν πλήρως την πολυπλοκότητα της νόσου. Η παρούσα διατριβή αντιμετωπίζει αυτές τις προκλήσεις δημιουργώντας υπολογιστικά εργαλεία που αξιοποιούν μεγάλης κλίμακας βιολογικά (omics) δεδομένα σε συνδυασμό με μηχανική μάθηση, ώστε να βελτιωθεί ο τρόπος με τον οποίο σχεδιάζουμε και χρησιμοποιούμε αυτά τα πειραματικά συστήματα. Σε όλη τη διάρκεια της εργασίας, εστιάζω ειδικά στη Μεταβολική Δυσλειτουργία που Σχετίζεται με τη Λιπώδη Νόσο του Ήπατος (MAFLD), ως ένα πρακτικό παράδειγμα. Στο Κεφάλαιο 2, σχεδίασα μια υπολογιστική προσέγγιση που εντοπίζει ποια σημαντικά στοιχεία της ανθρώπινης βιολογίας αναπαρίστανται —ή λείπουν— σε μικροφυσιολογικά συστήματα ήπατος (MPS). Συγκρίνοντας δεδομένα γονιδιακής έκφρασης από ασθενείς με MAFLD με υπάρχοντα MPS μοντέλα, διαπιστώθηκε ότι αυτά τα συστήματα πράγματι αποτυπώνουν μεγάλο μέρος της σχετικής με τη νόσο ανθρώπινης ποικιλότητας. Ωστόσο, έλειπαν σημαντικές μοριακές αποκρίσεις που σχετίζονται με τη σηματοδότηση ιντερφερόνης. Αναδεικνύοντας την ιντερφερόνη ως το “χαμένο κομμάτι”, η ανάλυση υπέδειξε ότι η συμπερίληψη θεραπειών με ιντερφερόνη στο MPS θα μπορούσε να ενισχύσει σημαντικά τη κλινική του συνάφεια. Επιπλέον, μέσω μιας αμερόληπτης υπολογιστικής βελτιστοποίησης, εντόπισα συγκεκριμένες συνθήκες—ιδιαίτερα σχετικές με τη σηματοδότηση JAK-STAT και την υποξία—που θα μπορούσαν να ευθυγραμμίσουν περαιτέρω τα μοντέλα MPS με την ποικιλότητα που παρατηρείται στους πραγματικούς ασθενείς. Το Κεφάλαιο 3 επικεντρώθηκε στη δημιουργία εργαλείων βαθιάς μάθησης ικανών να προσομοιώνουν λεπτομερείς κυτταρικές σηματοδοτικές διεργασίες και να προβλέπουν πώς ανταποκρίνονται τα κύτταρα σε φαρμακευτικές θεραπείες. Χρησιμοποιώντας νευρωνικά δίκτυα βασισμένα σε βιολογικά δικτυώματα αλληλεπιδράσεων, προέβλεψα με επιτυχία τις δραστηριότητες παραγόντων μεταγραφής και ακόμη εντόπισα απροσδόκητες εκτός-στόχου επιδράσεις φαρμάκων. Μέσα από λεπτομερή μελέτη ηπατοκυττάρων, ανακάλυψα κρίσιμες αλληλεπιδράσεις μεταξύ της σηματοδότησης TGFβ και ιντερφερόνης στο MAFLD. Αυτές οι γνώσεις επιβεβαίωσαν προηγούμενες προβλέψεις και έδειξαν πώς η βαθιά μάθηση μπορεί να υποδείξει και να στηρίξει νέες θεραπευτικές υποθέσεις που διαφορετικά θα έμεναν κρυφές. Τέλος, στο Κεφάλαιο 4, αντιμετώπισα την πρόκληση της μετάφρασης βιολογικών γνώσεων μεταξύ ειδών και συστημάτων. Εδώ, ανέπτυξα το AutoTransOP, ένα πλαίσιο βαθιάς μάθησης ικανό να μεταβαίνει απρόσκοπτα ανάμεσα σε διαφορετικά βιολογικά πλαίσια χωρίς να βασίζεται σε άμεσες αντιστοιχίες γονιδίου-με-γονίδιο. Αυτό κατέστησε δυνατό να μεταφραστούν ευρήματα μεταξύ ειδών ή ακόμη και εντελώς διαφορετικών κυτταρικών συστημάτων. Για παράδειγμα, το AutoTransOP μετέφρασε αποτελεσματικά δεδομένα μεταξύ ανθρώπινων και ζωικών μοντέλων σε έρευνα ινώσεως πνεύμονα και προέβλεψε με ακρίβεια ανοσολογικές αποκρίσεις σε μελέτες HIV. Όταν εφαρμόστηκε στα δεδομένα MAFLD, η μέθοδος ενίσχυσε τη θεραπευτική σημασία της σηματοδότησης TGFβ, καθιστώντας δυνατή τη «μεταφορά σε ανθρώπινο πλαίσιο» των αποτελεσμάτων που προέκυψαν από πειραματικά μοντέλα. Συνολικά, η διατριβή αυτή προσφέρει πρακτικές υπολογιστικές μεθόδους που βελτιώνουν συστηματικά τον τρόπο με τον οποίο αναπτύσσονται και ερμηνεύονται τα πειραματικά μοντέλα ανθρώπινων ασθενειών. Ενσωματώνοντας αυτές τις υπολογιστικές τεχνικές στην προκλινική έρευνα, ο απώτερος στόχος είναι να επιταχυνθεί η ανακάλυψη νέων θεραπειών με μεγαλύτερη πιθανότητα επιτυχίας σε κλινικές δοκιμές.