In silico μελέτες στόχων νευροεκφυλιστικών ασθενειών

Abstract

ABSTRACTAlzheimer's disease is a neurodegenerative disease accompanied by neuropsychiatric symptoms and a decrease in activities of daily living. In a world where life expectancy is increasing due to the rapid development of medicine, the incidence of the disease, where aging is the greatest risk factor, doubles every 5 years after the age of 65.The aim of the present doctoral thesis was to examine a class of new molecules as potential inhibitors of MAO enzymes involved in Alzheimer's disease. The approach to finding molecules against Alzheimer's disease to date consisted propyrgylamines actions that acted selectively on MAO-B over MAO-A in the present thesis. It was proposed to first study in silico a multitude of compounds synthesized by the research group of Prof. G. Vougioukalakis and which consisted of propyrgylamines encompassing non-terminal alkynes in their structure (a representative structure is shown below).The results of Molecular Docking and Molecular Dynamics were very encouraging. Several of the molecules exerted strong interaction on both enzymes and some of them also exhibited selective activity. Also, the results of Molecular Dynamics showed that the molecules remained stable in the cavity of the active centers of both enzymes.Many of the promising molecules based on the in silico studies were studied in cell cultures. The studies of the first molecules by Prof. Şentürk Murat showed that the molecules were effective and promising. These results have been already published. The in vivo studies by Prof. S. Durdagi and his collaborators are in progress and the initial results show that the molecules are extremely promising since they exert and not only in vitro but also in vivo activity. These studies are expected to be completed soon.

ΠΕΡΙΛΗΨΗ Η νόσος του Alzheimer αποτελεί νευροεκφυλιστική ασθένεια που συνοδεύεται από νευροψυχιατρικά συμπτώματα και μείωση των δραστηριοτήτων της καθημερινής ζωής. Σε ένα κόσμο που ο χρόνος διαβίωσης αυξάνεται λόγω της αλματώδους ανάπτυξης της ιατρικής, η συχνότητα της νόσου όπου η γήρανση αποτελεί τον μεγαλύτερο παράγοντα κινδύνου της διπλασιάζεται κάθε 5 χρόνια μετά την ηλικία των 65 ετών. Στόχος της διδακτορικής διατριβής ήταν η εξέταση μιας τάξης νέων μορίων πιθανών αναστολέων των ΜΑΟ ενζύμων που συμμετέχουν στην ασθένεια Alzheimer. Η προσέγγιση της εξεύρεσης μορίων κατά της ασθένειας Alzheimer μέχρι σήμερα γενικά συνίστατο σε προπυργυλαμίνες με τελικό αλκύνιο οι οποίες δρούσαν εκλεκτικά στη ΜΑΟ-Β έναντι της ΜΑΟ-Α στο πλαίσιο της παρούσας διατριβής. Προτάθηκε να μελετηθεί πρώτα in silico πληθώρα ενώσεων που συντέθηκαν από την ερευνητική ομάδα του Καθ. Γ. Βουγιουκαλάκη και οι οποίες αποτελούνταν από προπυργυλαμίνες που περιείχαν στη δομή τους μη τελικά αλκύνια (παρακάτω παριστάνεται μια αντιπροσωπευτική δομή).Τα αποτελέσματα της Μοριακής Πρόσδεσης και Μοριακής Δυναμικής ήταν πολύ ενθαρρυντικά. Αρκετά από τα μόρια εξασκούσαν ισχυρή αλληλεπίδραση και στα δύο ένζυμα και κάποια από αυτά παρουσίαζαν και εκλεκτική δράση. Επίσης τα αποτελέσματα της Μοριακής Δυναμικής έδειχναν ότι τα μόρια παρέμεναν σταθερά στην κοιλότητα των ενεργών κέντρων και των δύο ενζύμων.Πολλά από τα υποσχόμενα μόρια με βάση τις in silico μελέτες μελετήθηκαν σε κυτταροκαλιέργειες. Οι μελέτες των πρώτων μορίων από τον Καθ. Şentürk Murat έδειξαν ότι τα μόρια ήταν αποτελεσματικά και υποσχόμενα. Τα αποτελέσματα αυτά δημιοσιεύτηκαν και πρόσφατα. Οι in vivo μελέτες του Καθ. S. Durdagi και συνεργατών του βρίσκονται σε πρόοδο και τα πρωταρχικά αποτελέσματα δείχνουν ότι τα μόρια είναι εξαιρετικά υποσχόμενα αφού εξασκούν in vivo δράση εκτός από in vitro. Αναμένονται να ολοκληρωθούν και οι μελέτες αυτές σύντομα.